新型肽类抗血栓药——凝血因子 Xa (FXa)抑制剂

一、基本信息

标题

新型肽类抗血栓药——凝血因子 Xa (FXa)抑制剂

单位

北京大学

电话

0472-3651870

行业类别

生物医药

二、内容信息

一 、项目简介

血栓栓塞性疾病，如心肌梗死、脑卒中、深部静脉血栓形成等，已成为世界 范围内致死率或致残率最高的疾病之一，在我国是引起老年人死亡的首要原因。 随着人口老龄化的日益加剧，血栓性疾病患者逐年增多，严重地影响人民的身体 健康、家庭幸福和社会的和谐发展。

现临床上用于血栓性疾病的药物有溶血栓药、抗血小板药和抗凝血药。溶血 栓药使堵塞的血管再通，恢复组织的血液供应。抗血小板药主要防止因血小板活 化引起的动脉血栓形成，如急性心肌梗塞和缺血性脑梗塞的治疗和预防。抗凝血 药主要抑制机体的凝血系统，防止静脉血栓栓塞（VTE）如深部静脉血栓形(DVT) 成和肺栓塞(PE)，用于防止心脏瓣膜置换手术后血栓形成、外周闭塞性血管病和 目前需求较快的外科整形手术（如膝、髋关节置换手术和腹部手术）后深部静脉 血栓的预防。2004 年美国胸腔内科医师指南推荐对 CHF、严重的呼吸疾病、卧床 病人或具有一种或多种以下危险因子即:活动性癌症、有 VTE 病史、脓血症、急 性神经性疾病、炎性肠病的住院病人进行 VTE 预防。这表明抗静脉血栓栓塞的药 物的临床应用更广泛，需求量将大大增加。

临床上现用的抗凝血药主要有肝素、低分子量肝素（LMWH）和最近上市的活 化凝血因子Ⅹ（FⅩa）抑制剂 Fondaparinux。肝素会引起严重出血和肝素诱导 的血小板减少副反应，需要临床检测。低分子量肝素与肝素相比，这些副反应发 生率较低,但也时有发生。可见现有的药物品种少，安全性也不甚理想。FXa 是 内源性和外源性凝血途径的交汇点，可裂解凝血酶原生成凝血酶。通过抑制 FXa 可抑制凝血酶的生成从而抑制血液凝固凝和血栓形成，由于它有显著的优点，因 此成为近年来抗凝血药物研究的热点。

二、项目特点

FXa 抑制剂作为抗血栓药，与凝血酶抑制剂（肝素、低分子量肝素、水蛭素 等）相比，有如下优点：

1. FXa 抑制剂用量少、药效强。

2. 防止血栓生成的同时，极少有出血不良反应，比其它的抗血栓药更安全。 目前国外 FXa 抑制剂的研发多处于实验或临床研究阶段，批准上市的仅有一

个结构为五碳糖的化合物。基因工程多肽类 FXa 抑制剂的研究也受到众多国外学

者的关注，但至今尚无多肽类结构的药物批准上市。 我们用基因工程方法表达出一个具有强活性抗血栓多肽，由 77 个氨基酸构

成，分子量为 8.7 KD，与现有的抗血栓药相比，这是一个具有新序列和新作用 机制的多肽分子（已经申请专利）。有以下特点：

1． 药效强：它在体外抑制因子 Xa 的 Ki 为 10-9 mol/L, 在体内抑制小鼠 血栓形成的有效浓度为 1.45 mg/kg.

2． 抗栓作用广：既可防止动脉形成，也可防止静脉血栓形成（阿司匹林 仅可抑制动脉血栓形成、肝素和水蛭素仅可抑制静脉血栓形成）。

3． 出血副反应极低（阿司匹林、肝素和水蛭素等均有明显的出血副反应）。

4． 给药方便，药效维持时间长（皮下给药一次药效可维持 6 小时以上）。

5． 制备工艺稳定，纯化工艺简单（酵母表达的多肽分子可分泌到胞外， 提取分离程序简单）。

三、前景分析

近年来我国人口老龄化程度日益加剧，血栓栓塞性疾病的发生率不断上升， 抗血栓药市场迅速扩容。根据中国数字医药网的监测数据，目前全国使用抗血栓 药的总金额在 25 亿元左右，年增长率约 15%～20%，其中抗凝血药占抗血栓药最 大的市场份额，2005 年前三季度约 50%左右。我们正在研制的强活性抗血栓多肽 是一个具有自主知识产权的候选药，与肝素类抗凝血药相比具有显著的优点（如 上所列），分子量较小，不良反应可能较轻。若能开发成功，将有巨大的市场潜 力。

四、项目进展

已完成工程菌的构建、鉴定、培养条件的研究，活性多肽的表达、鉴定，初 步的体外活性测定和体内抗血栓作用研究。

正在进行和将要进行的工作包括：临床前药理学研究，纯化条件的优化，制 剂学研究等。

五、合作方式

联合开发与技术转让。

完成临床前工作所需经费：300 万元，2.5—3 年内完成。 目前转让费： 180 万元。

三、附件下载