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自2024年1月至目前，识林新增125个问题得到解答，其中105个问题有2个以上的回复讨论。以下仅为近期部分问答，欢迎用户登录识林社区，或在APP“讨论区”板块，参与问答和讨论。

Q1.生产物料质量标准以及检验程度如何评估？

@贰雯：我想，还是从“药品研发”的逻辑开始回答你的问题，那首先就是ICH Q8：

【确定目标药品质量概况 1（QTPP），因为这关系到药品的质量、安全性和有效性，需考虑到诸如给药途径，剂型， 生物利用度，规格和稳定性等内容】→也就是QTPP的确定

【明确潜在的制剂的关键质量属性 （ CQA），以使那些对药品质量有影响的药品特性能得以研究和控制】→为满足QTPP，明确CQA

【确定原料药、辅料等的关键质量属性，并选择要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量】→为满足CQA，确定相关的关键物料属性（CMA）

【选择合适的生产工艺】→我的理解，仍然是为满足CQA，选择相关工艺。

【确定控制策略】→风险评估。

【对于更深入的质量源于设计的研发方法，还应包括如下要素：•对处方和生产工艺的系统评价，理解和改进过程，包括：○根据已有的知识，试验和风险评估，确定能影响药品关键质量属性（CQA）的物料特性和工艺参数。○确定物料特性和工艺参数与药品关键质量属性（CQA） 之间的相互关系。】→标红的字体需要额外品品，也就是说，要考虑物料属性（MA）同工艺参数（PP）之间的相互影响，以及同CQA之间的相互关系。这个相互关系，我觉得用相互影响可能更好理解。

这里举个例子应该会理解的更清楚。

比如口固的原料【粒径】，这个物料属性（MA）。为达成产品的药效（QTPP），需要制剂的溶出（CQA）符合一定的“可接受标准”，但如果对于这个产品而言，原料粒径会影响制剂溶出，那么【粒径】这个物料属性应被评估为CMA，反之，仍然是MA。

那么假如原料物料属性【粒径】需要20μ m以下，才能满足制剂的质量需求 （CQA） ，但是厂家目前可能只有50μm的原料，那就可能需要引入新的工序【粉碎】，这个工序下的参数，会决定这个物料最终的【粒径】属性，那其中最影响【粒径】这个属性的工艺参数（PP）就会应被评估为CPP。因为此时的【粒径】这个CMA，会被【粉碎】工序下的CPP影响，进而影响CQA。 本质还是因为影响了CQA。

那么假如原料企业就能直接给你提供20μm的原料，那你不会有新工序，但是！——你产品会不会需要额外考虑粒径的下限呢？会不会原料在制剂工艺过程中，变的更碎了？粒径太小，以至于产品溶出过快，然后就不满足QTPP了？那此时的关键工序就可能是其他的步骤，CPP也是不一样的了。

所以在我看来，CMA和CPP的评估，首要是从对CQA的影响出发考虑，同时MA和PP两者存在可能的相互影响，因为产品的不同，工艺的不同，物料的不同，会衍生出无数种相互影响的可能。这个在研发阶段就要提前考虑，评估的内容也是需要写在申报资料（32sp2）中的，对于QA部门建议同研发多沟通。

第二个问题，评估是影响，检测还是核对？那就是GMP体系下风险评估工具的使用和决策，其他QA大佬们回答的很多，我就不献丑啦~

Q2.细胞库传代稳定性研究，相关检测方法是否需要做验证，例如基因序列鉴定、拷贝数检项等？

就目前来看，还没有相关的法规或指南要求采用两种方法。

@贰雯

那首先提到对细胞库稳定性研究的法规有以下几个：

（1）2007.08.13-重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则，提到传代稳定性研究中需要对基因水平进行研究，但未提及方法学验证

【6.2 传代/扩增过程中的稳定性 应对库细胞和生产过程细胞进行传代/扩增的稳定性研究，......，至少应包括以下方面的试验研究：6.2.1 基因水平的比较目的基因编码序列和表达框架不应有错误，包括突变、缺失、插入。并注意比较基因拷贝数的变化。】

（2）ICH Q5D，【对于含有重组DNA表达载体的细胞系，在其培养达到或超过体外代次限度时，应按ICH有关指南中的方法，通过核酸检测或产品分析，对表达载体上编码序列的一致性进行验证。】当然这里提及的是编码序列一致性的验证，但同步去了解了一下“CH有关指南中的方法”，应该指的是ICH Q5B 源自重组DNA技术的蛋白质产品的表达载体分析。

（3）ICH Q5B，【为确认序列的目的所使用的各种分析方法，应予以验证，验证文件至少应包括对各变异序列的检测限度的估测。对核酸或蛋白测序方法都应作这样的验证评价。】←这个ICH指导原则，可以再看下是否适用于自己的产品。

其他一些和核查相关的法规，例如：

（1）2016年的江苏省食品药品监督管理局药品注册研制现场核查要点（治疗类生物制品），【1.8细胞库的关注点：原始细胞库明确转染方法、挑选克隆的标准、最终要挑选出的单克隆建库；描述主细胞库和工作细胞库构建过程（传代代数、保存支数、保存条件）；描述各级细胞库的培养方法（明确使用的培养基、应描述无血清驯化过程）。

传代稳定性：模拟真实生产条件进行传代培养（如去除选择压力）、稳定性考察项目包括细胞复苏存活率、细胞内质粒拷贝数、细胞自身的稳定性（如细胞的形态、生长、代谢、遗传特征等）、蛋白表达量、表达蛋白性质、致瘤性、宿主细胞种属性研究等。根据传代稳定性研究，确定工作细胞的最高限传代次。】，但没有强调对检测方法验证的关注。

在查阅国外相关法规时其他收获：（1）EMA：Productionand quality control of medicinal products derived by recombinant DNA technology - Scientific guideline，但这个法规较老旧，同时 It has been superseded by ICH Q5B, ICH Q5D and ICH Q6B.

不过在该法规提到 可以考虑在蛋白质和/或 DNA 水平上进行分析。无论使用哪种方法，都应进行验证并给出检测限。

【Stability of the expression system

Stability studies should also provide detailed information on: i ) gene copy number in relation to productivity of the culture, ii) deletions and/or insertions affecting any part of the expression vectoriii) the protein produced.

For this purpose, analysis should be performed in such a way that the results can confirm that the number of variants is below an acceptable limit to be established on a case by case basis depending on the nature and proposed use of the product. Analysis at the protein and/or at the DNA level can be envisaged. Whichever method is used, it should be validated and the detection limit given.】

—综上所述，个人感觉，ICH好像是要求做验证的，但我也实际去问过好些同行。基本都是委外，也没有去探究委托机构是否做验证，对这部分工作好像没有很关注。

—我也猜测，如果方法+检测设备本身，不需要因为样本原因做针对性的验证。例如检测设备做好各类设备验证，样品只需要上样，就能稳定出结果的话，那也可能委外机构也不会给每家产品做额外的验证了？期待相关专业老师的解答~

—但我觉得无论怎么说，都是希望检测得到的数据可靠、具有“指导”意义，如果方法变异度很大，那出于风险，验证可能也是必要的。

—当然了，如果是药典方法，确认即可。

—以上~ 希望有所帮助~

@芒芒饼饼

在进行细胞传代稳定性，主要是考察随着传代次数的增加，细胞可能出现一些不稳定性，如形态发生变化，生长和代谢速度变缓，遗传特征发生变化，或成瘤性增强等。根据既往申报经验，有些检测会公司内的平台已经在其他产品进行相关qPCR准确度验证和拟申报产品的分析方法中的检测项中涵盖，不需要另行提供。

Q3.关于SOP封面签批日期如何规定？开始or结束？

@小孙：【依据】中国GMP第一百五十四条 文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。

【考虑】提出的签批时间问题，主要是基于文件签批的过程会出现反复、审核时间较长出现跨天，以及如果签批时间都是一天的合理性考量。

【建议】

1.将流转审核流程和最终审核批准流程分开，明确规定流转审核人有哪些，通常是相关部门及会进行最终审核批准的部门。最终审核批准的部门，通常是文件起草部门和QA。

2.流转审核流程的签批设计文件会审单，由审核人签字，文件规定清楚审核人审核结束没有问题当下进行签字，有问题不签字，退回修改。签字过程中后面的审核人有新的意见重新修改的，已完成签字的审核人进行加签。最终会审单上所有审核人都签字后的文件版本为定稿版本，开始进行审核批准流程。

3.文件封面页签名的起草、审核、批准人员选取自流转审核流程的部分人员，签字的当下已经是完成审核，执行的是签批的程序。

这样文件签批页比较清爽，文件会审单和文件原件一同存档但不下发，有质疑的时候再调取解释整个文件的流转过程。

个人认为可以在文件中规定签字代表的是审核同意，在审核结束进行签字，审核不同意的不签字。当然如果资源足够的情况下，也可以设计表单记录审核开始时间、审核结束时间、审核结论。

@用户pidx：对于以上信息我觉得有两个问题需要回答，1、文件审核及批准签批日期；2、文件审核流程（隐含问题）；

我需要先回答第二个问题：根据企业的组织架构，文件应当有先后审核、批准顺序，随便一个文件如果没有经过QA主管、经理审核直接到总监那里去本身就是不合适的，这从有效管理运行上来说越高级别的职位面临的文件（工作越为复杂），如果全都一起审核，没有过滤，批准人会接触到大量庞大且低质的工作，并且质量也会大打折扣；所以本身就应该有先后顺序，不应该同时（变更这种跨部门且清晰的除外）；

问题一：文件审核完之后才应该签字，不然未审核完就签字，那审核过程中发现问题不确认有没有修改，如何保证一定落实？再结合问题二的回复，正常一个文件肯定是至少有2~3天的一个签批时间。

以上是我的答复，建议偶尔有一个文件一天签批可以给老师解释为加急事情优先处理，但不能大多数这样状态。

Q4：国外上市的原辅包不在中国登记？

@玉澜：1.药品注册管理办法(20200701施行)-第九条 ……境外申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项。作为境外持有人的国内注册代理，是代表境外持有人进行注册申报，并没有代替其成为该产品在中国的持有人，当然也不用承担持有人的责任。同理该品种原辅包的供应商管理也是境外持有人自己的责任，与注册代理无关。

2、仿制他们的产品和做他们的注册代理，是完全独立的两件事，也就不存在共用供应商的说法。同时进行，只是和其他家相比，具有深度了解该品种的优势而已。

3、作为4类仿制药的持有人，应当按注册申报要求提供研究资料。辅料包材不在中国登记的，可参照法规“国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）：因特殊原因无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料。”，按现行辅料登记资料要求准备资料，随制剂一起提交。

@齐御风：

1、关于持有人，还是境外企业，你们只是注册代理机构；

2、对于在中国的注册申报，所有的质量控制都是由持有人进行管理，包括供应商管理。跟注册代理机构没有太大关系；

3、关于未登记的原辅包，需要有详细的研究资料。首先要判断他们给的资料是否满足国内仿制药注册申报要求，即使受理了，后期审评期间要求补充资料是否可以提供？对于其他的问卷、质量协议等都是必要文件，不管登记不登记，作为申请人都有义务进行提供；对于公证资料，只有涉及授权这方面需要（如授权签字、注册等），相关企业和产品资质文件暂无要求；

4、不管是不是共用供应商，责任的主体是对应药品申请人，供应商资料需要按照持有人自己的供应商管理规章制度去评估境外的申请人供应商资料是否满足本公司质量管理要求；一般来讲这种情况不是很合适共用。

Q5.产品换车间生产会引起FDA飞检吗？

@U1709943679：FDA飞检是不定期检查，不与企业沟通直接上门检查，触发的原因主要是这个生产场地的产品数量、距离上次FDA检查时长、场地是否有过重大缺陷。

合规：产品生产车间的转移需要向FDA递交变更申请，至于什么级别的变更，依据产品类型、工艺参数和设备是否调整、人员培训等等判断风险，对最终产品影响的风险高，则为重大变更，否则为中等变更。

评估：如是化药，可参考指南 Postapproval Changes to Drug Substances Guidance for Industry（）进行评估，准备需要申报的资料。评估的方面主要是变更前后的工艺对比、设备对比（包括设备材质和操作原理等）、变更前后的中间体或原料药/制剂的对比、变更前后稳定性数据趋势对比等等，综合各方面判断此变更对最终产品质量是否有影响。

是否引发FDA Inspection:

FDA的Inspection 是基于风险而引发的，主要是产品风险、场地风险、工艺风险。

如果A车间与B车间在同一个生产场地（即共享FEI），那么风险不是太高。如果产品不是无菌制剂，风险不高。如果新车间的生产工艺和设备与原车间一致或相差不大，那么风险不高。如果近三年有FDA检查的历史，而且无重大缺陷。这种情况下，可能引发FDA的inspection风险较低。

如果不能满足上述任一条件，建议以重大变更级别申报，此时引发PAI（Pre-Approval Inspection)的风险较高。

@白bai：看了首个回答以及您对其的回复，你们接收的上一次检查已经是 2018 年了，距今时间较大于 4 年了，产生普通 GMP 检查的可能性很高啊，所以不管有没飞检，都可以提前做一做检查准备的。

Q6：IND申报，NDA申报工艺描述，以什么为基准？

@ggxwtt

我是RA出身，谈一下我自己的理解。

无论是IND还是NDA/BLA，工艺描述章节均应以工艺规程为基准，工艺规程是一个核心的文件，其中规定了工艺的参数（固定值，或者操作空间），这是你向官方的承诺，代表你将按照CTD工艺描述中的工艺生产产品，用于临床或商业化。批生产记录也是由工艺规程而来，不能违背工艺规程。

临床默示许可以后/上市申请获批以后，CTD资料中所呈现的工艺参数有任何改变，都应被视为变更（上市申请时应以获批的制检规程为准）。

我也明白提问人的难处，这也是很多人困惑的，IND阶段批次很少，工艺尚未成熟，有些参数设定了参数范围，但是实际生产中仅用了固定的设定值或几个相近的参数，没有确认过上下限是否合适。

这种情况下，我的建议是，（1）IND阶段仍然需要建立初步的工艺参数，参数都设定固定值是不现实的，要给后续批次生产一些灵活性，根据小试/放大生产经验、平台经验、所在公司其它产品的经验以及文献资料等，给一些对产品质量影响较大的参数设定一个设定值+操作空间；（2）申报资料中的工艺描述应力求简洁，概述生产操作，抓住重点，不要面面俱到，尤其涉及到参数的，不要一股脑把一众参数数字都罗列上去，把自己搞得很被动，后面可能面临一个接一个的变更（都是泪啊，记住less is more）。NDA/BLA阶段，CPP和控制策略都明确了，不再展开。

最后，放一段FDA guidance的话，大家体会一下：

The CMC information in an IND describes a sponsor’s commitment to perform manufacturing and testing of the investigational product as stated in the IND or in a cross-referenced IND or master file. If a manufacturing change could affect product quality, we consider the manufacturing change essential information that must be submitted in an information amendment to the IND (21 CFR 312.31(a)(1)). The sponsor should submit such amendments for FDA review prior to use of the changed product in clinical investigations. The FDA will review data or study reports submitted to support the change, and may provide comments.

—Draft Guidance for Industry, Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy, July 2023

@魏微甜

我的理解：

在IND阶段，工艺尚未成熟，企业可能未建立所谓“工艺规程”。基于小试等工艺开发研究（如S.2.6&P.2.3），确定了部分参数的设计空间，并基于历史经验/设备性能输出另一部分设计空间，而临床批次的生产批记录就是在此基础上建立的。因而IND资料，我理解是根据批记录等相关文件，输出的具有“较大”操作空间的工艺。

同理，NDA资料是基于工艺验证相关信息输出的“较窄”（相对而言）操作空间的工艺。

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2024年4月9日上午，识林将开展PDUFA VII对CMC的最新关注点和企业的CMC策略讲座交流（详情可见资讯：）

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在NDA的关键临床和注册批质量一致性评估章节是否要提交所有关键临床批次和所有注册批次的各个介质（1.2，4.5，6.8，QC 介质）中的溶出度曲线对比结果？

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