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自2024年4月至5月，识林新增146个问题得到解答，其中120个问题有2个以上的回复讨论。以下仅为近期部分问答，欢迎用户登录识林社区，或在APP“讨论区”板块，参与问答和讨论。

Q1：

@白bai：推荐的重要参考文件：

1. FDA关于IND年报的网页IND Application Reporting: Annual Reports | FDA。这里介绍了IND 申办者应提交简明报告，说明IND研究的进展情况。并且列了详细的表格介绍要写哪些内容以及内容的要求。其中关于CMC的就一句“A summary of any significant manufacturing or microbiological changes made during the past year. ”

2. 还有一份辉瑞出的PPT：Guidance on CMC for Phase 1 and Phase 2/3 IND Applications (演讲者曾任职于FDA的CDER），见第10页的CMC IND Amendments and Annual Reports。其中有更详细的对于IND年报CMC部分的要求。

实际经验：

实际写IND年报CMC部分的时候，会跟产品上市后年报写的结构大体一致（具体可参考21CFR-314.81(b)(2)），但会写的更加简要，会注意只放报告期间”significant manufacturing or microbiological changes made during the past year“，不会事无巨细都列。

Q2：

@白bai：IND阶段也是需要报稳定性数据的，FDA 对于IND阶段申报资料的具体要求可以看看这份指南 Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products

而对于in-use stability，FDA相关的文件见下（没有专门针对IND阶段的，应参考上面的文件确定IND阶段申报的详细程度）：

1. USP pharmaceutical compounding-sterile preparations无菌制剂的使用期限为产品使用中稳定性、无菌性和风险水平等因素导致的最短使用日期。对于多剂量包装的无菌制剂，如滴眼液、眼膏剂等眼用制剂，软膏、气雾剂等创面用制剂，均应进行使用中稳定性考察。

2. FDA的指南In-Use Stability Studies and Associated Labeling Statements for Multiple-Dose Injectable Animal Drug Products，虽然是动物药的，但是其中首段有指出 指出对于人用多剂量注射剂，有体积30ml、使用期限28天限制，或者可以进行支持性研究，在标签上可标注其他期限。

另外，如果FDA的专门文件不够详细，国际上的法规也是可以参考的，除了其他网友推荐的ICH和EMA的指南，还可参考WHO的ECSPP TRS 1010 Annex 10 Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products的章节2.2.11 In-use and hold time stability

@吴金妍：依据：CTDM4Q（R1）3.2.P.2.6 相容性：应说明制剂与复溶稀释剂或给药装置的相容性（如，原料药在溶液中沉淀、吸附至注射器相容性等），从而为说明书提供适当的支持性信息。

建议：

1、考虑实际使用的情况，模拟最差条件下的临床使用，设计使用稳定性方案，以评估实际使用情况下产品的稳定性。

2、使用稳定性研究可以参考强制降解试验的思路，经评估后选择敏感的检测指标、此种使用场景下风险较高或影响较大的检项进行稳定性观察，不需要全检。

3、我能设想到的几种使用情形例举：

4、说明书使用稳定性的描述可参考新冠mRNA疫苗：分别描述冷冻小瓶、解冻小瓶、开封小瓶，在-60~-90℃、2~8℃、8~30摄氏度条件下的保存效期。

Q3：

请问干热灭菌与湿热灭菌，除了温度和时间上的区别还有其他区别吗？做内毒素可以使用湿热灭菌吗？做微生物限度能使用干热灭菌吗？在灭菌锅或干燥箱不够用的情况下，两者灭出的器具能否共用呢？以及灭菌后有效期是否一样呢？

@橙子酸o：

问题1：湿热灭菌和干热灭菌的差别，药典通则1421灭菌法有写。

问题2：做内毒素不可以使用湿热灭菌，湿热灭菌已经被证明不能有效地除去热原/细菌内毒素。【药典通则1143细菌内毒素检查法】规定：“本试验操作过程应防止内毒素的污染。”“试验所用的器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素。耐热器皿常用干热灭菌法（250℃、至少30 分钟)去除，也可采用其他确证不干扰细商内毒素检查的适宜方法。若使用塑料器具，如微孔板和与微量加样器配套的吸头等，应选用标明无内毒素并且对试验无干扰的器具。“

问题3：常规做法中，微生物限度试验使用的培养皿那些不就是会使用干热灭菌的吗？微生物限度检查法中没有规定一定要用湿热灭菌的，一直表述的都是用”适宜的方式进行灭菌“

问题4、5：两者灭出的器具不能共用，见答复2

Q4：

如果有风险评估确认不含有残留溶剂和元素杂质风险（没有做过检测），是否就可以直接不做每批放行检测？

@白bai：元素杂质：总体结论，针对美国产品，从法规上来看仅评估无检测是有可能可行的，但实际建议检测三批样品再加上评估的做法会较为稳妥。可以不每批放行检测的。

具体来说：对于美国的产品，可参考这份指南Elemental Impurities in Drug Products，其中明确说了

“生产企业应该考虑到元素杂质的所有可能的来源，比如说刻意加入的、药品生产所用的物料中可能存在的，以及生产设备或容器密封系统中可能引入的。然后，生产企业应该通过 所观察到的或预期的杂质水平 ，并和已建立的PDE比较，来对产品中可能存在的每个元素杂质进行评估。如果风险评估不能显示元素杂质水平持续小于控制限度（在药品中定义为已建立的PDE的30%），则应该额外增加控制措施以确保成品中的元素杂质水平不会超过PDE值。”

“一般来说，在美国上市的药品必须符合USP-NF中元素杂质的要求，若没有，FDA建议药品生产企业应该根据ICH Q3D的建议基于产品特性和风险评估建立药品的元素杂质的鉴别及控制措施（如下所述）。2018年1月1日是新药或现有药品控制元素杂质的实施日期，无论它们是否受到药典专论的约束”

因此可以认为有风险评估确认能保证此工艺能稳定的控制元素杂质，则可以不用每批检测放行。另外，“生产企业应该通过 所观察到的或预期的杂质水平 ... ”，从这句来看你没有检测但经评估预期符合要求，有可能是可行的（具体得看你这个品种的风险以及审评员严不严）。我只能说我见过的实际情况，制剂和API的资料，大多是除了评估以外还会检测三批样品的。只有辅料的EI声明有的是不提供检测结果直接给一个EI评估结果的。所以建议制剂的话，检测三批样品会比较保险。

残留溶剂：根据Residual Solvents in Drug Products Marketed in the United States，如果有适当的评估，是可以不需要对成品进行测试的。

我们实际经验的话是有的产品经评估后就不会终产品批批测了，而有的产品经评估还会再控一些溶剂，会批批测。

“FDA 可以接受由药品生产商进行的成分残留溶剂测试数据，或者生产商可以提供测试数据，或者（如适用）提供从 21 CFR 211.84(d)(2)所述的合格供应商处获得的适当声明。例如，药物产品成分的适当合格供应商可提供分析报告，药物产品制造商将使用分析报告来确定药物成品是否符合《通则》规定的限度。如果药物产品成分符合测试限值，则无需进行成品测试。”

Q5：

目前很多实验仪器，厂家只负责做IQ和OQ，且OQ的内容其实也包含准确性、精密度、稳定性等一些测试，即便是自己再做PQ也不外乎这些内容。那么，实验室是否还需要自己再做一遍PQ后验收使用呢？

@Fjulie：可以从OQ和PQ的概念入手（概念来源于GMP附录 验证与确认）：

运行确认：为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。

性能确认：为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证及文件记录。

OQ主要关注点在于仪器功能，比如准确度达到1%，PQ关注点在于按用户需求持续运行，按照公司内部的日常运行方法，确认仪器能整体运行下来且运行稳定性。有些情况，在OQ的过程中已经包含了PQ的项目目的，则可以不用再执行PQ。在GMP 附录-验证与确认（第十七条 安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行）中也是支持这样的方式的。

@红秀：1、如果你的PQ完全是厂家3Q已经包含的内容，个人认为可参见厂家3Q，关键是PQ内容，通常与厂家3Q不一致。

2、PQ的内容不是OQ的内容复制，厂家3Q的资料包，是通用内容，未必满足企业需求，企业应该基于URS与风险评估开展检测用仪器设备的验证。

3、基于URS与风险评估，PQ内容中如果在厂家3Q时包含，个人认为可以见厂家3Q内容，但是在风险评估的时候，厂家3Q的内容也是评估内容的一部分，如果采用，也可不纳入PQ（这么说也有点互相矛盾，不知道表述清楚了没有）。

GMP正文第七章GMP确认与验证第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。再可以去看看GMP附录确认与验证GMP附录确认与验证

仅代表个人经验，请指正。

Q6：

化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）中的当单份取样量大于3倍单位剂量时，需进行论证或科学说明并提供相关证据如何理解，实际企业使用的取样棒取出的量可能远大于3倍单位剂量。

@十弦：依据：《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）》中的相关规定，当单份取样量大于3倍单位剂量时，需要进行论证或科学说明，并提供相关证据，以确保取样量能够用于测定混合物的真实混合均匀度。

理解：这一要求的目的是为了保证取样结果的代表性和准确性，避免因取样量过大而影响对混合均匀度的准确评估。1~3倍单位剂量的取样量范围是基于对风险的评估和对生产工艺的理解，以确保能够准确评估混合均匀度和中控剂量单位均匀度。1~3倍单位剂量的取样量可以在保证样品具有足够代表性的同时，避免因取样量过大而导致的样品量过载，从而影响检测结果的准确性。规定单份样品取样量不超过3倍单位剂量，同时也是为了避免在取样过程中进行二次取样，这可能会导致样品混合不均匀，从而影响检测结果。一次性取得适量的样品可以更好地保证样品的原始状态和一致性。

建议：在实际操作中，车间多采用取样器进行取样，可能会出现取样量大于3倍单位剂量的情况，针对这一问题可以采取以下措施：

调整取样量：根据指导原则的要求，调整取样器的使用方式或者重新购买或定制取样器（市面上有不同取样体积的取样器供应商），确保每次取出的样品量不超过3倍单位剂量。（建议优先考虑）

进行科学论证：如果由于技术或其他原因确实无法减少取样量，建议企业进行详细的科学论证，针对为什么需要大于3倍单位剂量的取样量这一点进行解释说明，并提供实验数据或文献支持来证明即使取样量较大，也能够准确反映混合物的混合均匀度。

Q7：

1.对于注册用稳定性考察，比如计划有效期为24个月，稳定性必须要做到超过24个月吗，比如30个月，只做到24个月CDE认可吗？

2.对于已经上市的产品，持续稳定性考察，必须要超过有效期吗？只做到有效期可以吗？

@用户b0qx：注册批的稳定性考察和上市产品的持续稳定性考察目的不一样，前者的长期稳定性试验的结果是产品有效期制定的依据，后者是为了通过稳定性考察产品有效期内质量，即是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求（GMP第231条）。

因此，对于问题1，长期稳定性考察的时限需要比暂定的有效期时间要长，这样产品获批后，可以根据长期稳定性试验数据进行产品的有效期变更（见已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）中变更有效期部分）。

对于问题2，持续稳定性考察的时间覆盖产品有效期或根据公司文件规定执行。

这两者的详细异同，可以看自辽宁省局编写的GMP检查指南。

Q8：

@橙子酸o：（一）中药提取物不允许委托生产