6月26日,浦江分子诊断大讲堂在中国福利会国际和平妇幼保健院成功举办了第十四讲暨第一期疑难案例讨论会 “性腺发育不良遗传会诊”。欢迎搜索并关注“浦江分子诊断大讲堂”微信公众号报名参会,收获更多!
本次性腺发育不良遗传会诊案例讨论会特别邀请小儿内分科、小儿泌尿外科知名专家学者——来自上海交通大学医学院附属新华医院顾学范教授、余永国教授、耿红全教授,三位专家围绕极具代表意义的“性腺发育不良”疑难案例①先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)②46,XX,SRY(-),MALE ③46,XX SRY(+),MALE,从手术时机、诊断、治疗等方面进行了全面详细的解读与讨论,线上线下共计800余位学员与专家互动热烈。
先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)
CAH是由基因缺陷所致的肾上腺皮质多种类固醇类激素合成酶先天性活性缺乏引起的一组常染色体隐性遗传性疾病。由于肾上腺皮质激素合成有关酶缺陷,皮质醇合成部分或完全受阻,使下丘脑-垂体的CRH-ACTH代偿分泌增加,导致肾上腺皮质增生。
突变检测方法
特定位点
全基因组范围
染色体水平突变
FISH
染色体核型分析
亚染色体水平突变
qPCR、MLPA
基因芯片
小尺度突变
Sanger测序
下一代测序(靶向测序、全外显子组测序、全基因组测序)
病例一:外院病史总结
外观女孩,13月; 身高65cm ,体重6KG
出生发现生殖器异常,阴蒂肥大,尿道下裂、生殖器外观异常、尿道开口异常
智力发育正常
骨骼无畸形、体型匀称
未及睾丸、尿道开口异常
外院B超见子宫,未见到睾丸
染色体未见结果
家庭按照女孩抚养
曾因两次肺炎合并酸中毒低钠高钾住院
病例 一:外院住院期间电解项
钠124.8 , 钾5.8 ,皮质醇低,- ACTH高
B超有子宫组织,见卵巢
数次检测基因结果(见后)
外院拟诊:肾上腺素皮质增生症(21羟化酶缺乏症可能)
给予醋酸氢化37.5mg/次
病例一:就诊经历
患者进行了医学全外显子组测序(6000多个基因),未检出肾上腺素皮质增生症相关基因致病性变异;后续进行肾上腺素皮质增生症Panel测序分析,发现CYP21A2基因多个纯合变异,报告显示纯合不致病;检测父母,母亲检测报告也显示纯合。
针对该类患者建议MDT联合门诊,从以下5个方面综合考虑:
1.外观性别:女
2.器官性别:子宫 有卵巢
3.激素性别:体内雄激素过多,需要查原因,卵巢功能检测,性腺轴激发,
4.基因性别:染色体性别;SRY结果;基因结果
5.心理性别:父母代决定
综上:结合手术的复杂程度,激素控制,外阴校形
病例一点评:CAH为什么要做分子检测?
顾学范教授相关研究表明,肾上腺素皮质增生症80%的基因型和表型有一致性关联,CAH进行分子检测可以明确诊断,判断预后。除了分子检测,还应完善代谢生化途径鉴别,明确各类激素水平、代谢通路才可以进一步确认是何种酶缺陷,再有针对性地制定治疗方案
病例一点评:关于外院治疗检测手段
考虑到真假基因重组中基因的同源性、二代测序读长只有100 bp,用二代测序技术检测CYP21A2基因变异并不合适;同时用一代测序测,也不全面, 因为测不出来真假基因的转换。所以针对CAH,在使用一代测序的同时应该配合MLPA,MLPA可测真假基因的剪切位点,MLPA探针结合位点,有8个特异性结合位点,若存在突变就结合不上去。
病例一点评:激素的适宜用量
通过糖、盐皮质激素替代治疗以补充肾上腺皮质产生的皮质醇及醛固酮不足,维持机体正常的生理代谢功能、抑制脑垂体ACTH分泌,从而抑制肾上腺雌激素的过度分泌,延缓骨成熟,使患者能正常生长及青春发育,提高生活质量
在《先天性肾上腺皮质增生症新生儿筛查共识》、《先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识》等相关指南的指导下,CHA诊治原则是一经诊断应立即给予治疗,越早治疗越好,终身治疗;治疗不当或治疗过度均导致矮小,避免医源性库欣综合症。
Q&A讨论集锦
余永国教授:“针对案例一该类患者外科矫形讨论:手术合适的时机和适宜的年龄”
耿红全教授:“关于手术年龄,从单纯的阴蒂肥大考虑,一般到门诊就医的患者大于半岁,从手术的大小、患者的承受能力、麻醉耐受,六个月即可进行手术。手术时机,进行外科手术前,电解质、雄激素水平调整到较稳定的水平才可以考虑开刀;激素水平调整得较好,避免后期因雄激素分泌过高引起阴蒂肥大的复发。”
耿红全教授:“CAH三个分型对外科医生的临床指导意义有限。对于外科医生而言,一种单纯的阴蒂肥大,不考虑患者耐受,进行单纯的阴蒂整形手术即可,手术时间越早对孩子及家长的心理伤害降到最低。第二种有共同通道的阴蒂肥大,若共同通道超过3公分,往往不会做一期的尿道、阴蒂的整形,共同通道拖出,针对该类患者,采取延后手术时间,目的是减少尿道、阴道瘘、尿失禁的发生概率。手术时间会在2岁以前,若共同通道较长,先做阴蒂整形手术,后期等患者青春期发育时,阴道壁肥厚具有一定延展性再做共同通道手术,这样手术成功性会大大提高,对患者的伤害达到最小。”
病例二:病史总结
外观男孩,13个月;身高75.7cm ,体重7.3kg
尿道下裂,尿道下裂,生殖器外观异常,尿道开口于阴茎腹侧
智力发育正常
骨骼无畸形,体型匀称
阴茎2cm,阴囊可及睾丸,质偏软,尿道开口于阴茎腹侧,阴茎根可见另一个开口
外院B超未见子宫,见到睾丸
染色体 46,XX
家庭按照男孩抚养
各项评估后,性腺问题结论如下:
外观性别:男孩
器官性别:双侧睾丸
激素性别:体内以雄激素为主;睾丸功能尚可
基因性别:46.XX ;SRY阴性;基因阴性
心理性别:父母代决定,希望做男孩子
综上,结合手术的复杂程度,条件允许的情况下,建议男孩,但以后性腺发育可能有问题
Q&A讨论集锦
余永国教授:“针对案例二该类患者外科矫形讨论:手术的时机和年龄、手术性别选择”
顾学范教授:“针对该例患者,采取帮助其完善男性特征是较好的选择。”
耿红全教授:“手术时机:尿道下裂一看阴茎条件, 二看患者手术耐受程度。阴茎、龟头发育成熟,直径能达到一般程度1.5 cm,6个月大即可进行手术;阴茎发育不好,患者可先进行药物治疗。待阴茎、龟头发育成熟可尽快安排手术”
余永国教授:“针对该例患者,是进行一期手术还是分期手术”
耿红全教授:“分期将手术难度分散到两次手术当中,严重并发症(主要指狭窄)出现的概率将大大降低;另外,分期手术低年资的医生更易掌握。国外先进医院往往分期手术为主,国内患者家长期望较高,希望一期成功做好,医生相应压力增大。阴茎适合不弯曲的或弯曲简单的能纠治的,选择一期;阴茎弯曲严重的按照医生的经验,选择合适的手术方案,一期绝大多数,分期是其中一部分。”
余永国教授:“46,XX,SRY(-),MALE类患者具有较大科研价值,可从芯片检测、RNA水平检测展开相应研究”
病例三 46,XX,SRY(+),MALE病例
外观男孩 9岁半
身高 127.2cm,体重 27.5kg
阴茎短小
GHpeak1.22/4(外院)
T前0.42 , T后0,75(外院)
右侧隐睾
染色体46,XX,SRY(+)
余永国教授:“针对与46,XX,SRY(-),MALE类患者相对应的46,XX,SRY(+),MALE病例,该类患者外科矫形讨论:是否需要手术”
耿红全教授:“是不是要手术?合并隐睾一定要处理。病理性包茎,不得已必须进行外科选择。非病理性包茎,随着年龄的增长及辅助的扩张手段,可以解决,这时候做包皮环切、阴茎成型等不是常见选择考虑到个体原因,术后不能得到明显的改善,有赖于小儿内分泌科医生进行有效治疗及体重控制等来改善阴茎形状。DSD较为复杂,内外科医生各司其职,密切结合的MDT团队,让病人获得最大利益。”
顾学范教授:“怎么与性腺发育不良的患者家属更好地沟通?”
耿红全教授:“首先最重要是提高家长对疾病的认识,疏导他们坦然接受每个个体的不完美,不要带着较大的心理负担生活。”
顾学范教授:“医生对患者进行人文关怀十分重要。纠正出生缺陷,需要内外科团队的紧密协作 ,施以药物治疗、手术治疗结合的最佳治疗方案,同时匹配心理辅导,给予患者及其家庭最大程度的帮助。”
顾学范教授:“本次性腺发育不良遗传会诊所讨论的案例有相对常见的先天性肾上腺皮质增生症(CAH),目前该项疾病的新生儿筛查上海地区已全面开展,但是全国各地尚未普及。相信随着经济、文化的进步,大家对个体、家庭、社会的健康将会投入更多的资源,针对疾病进行更加有效的预防控制。另外,遗传学的快速发展带动基因芯片、二代测序等新兴技术的成熟和快速推进,把这些技术充分运用到遗传病的防治工作中去,必将造福中华民族的子孙后代。”
本次浦江分子诊断大讲堂第十四讲暨第一期疑难案例讨论会“性腺发育不良遗传会诊”在顾学范教授精彩的总结中落下帷幕,大讲堂衷心地希望此学术交流能提高大众对性腺发育不良的认识,加强业界专家学者的合作与探讨,为降低新生儿出生缺陷,助力健康中国贡献一份力量。我们,下期再会!
温馨提示:
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【源起】浦江分子诊断大讲堂疑难案例讨论会
据美国及欧盟国家界定,患者人数占总人口0.065%-0.1%之间的疾病可称为罕见病,约占人类疾病的10%,但每年仍有近250种新条目加入“罕见病”。全球最大的罕见病数据库编码已经确认6930种疾病。
“6930种是什么样的概念?把它们的解释全部打印出来,一共是526页纸。”
——黄如方(罕见病发展中心CORD创立者)
