以下是识林社区中的部分优质问答：

1.【研发】化学原料药生产中使用大分子吸附树脂，该树脂的相容性研究如何做？

【建议与思考】

1、目前，国内外与相容性相关的技术指南主要是针对：注射剂、生物药品生产过程（包括原料药）及药品包装（注射剂及其他液体形态的剂型）相关（主要技术指南详见参考文献），并无专门针对化学原料药生产中使用树脂的相容性研究的技术指导原则。

2、可以参考这些已有技术支持指南来思考如何进行此类情况的相容性研究。首先要明确相容性研究的目的以及主要风险点。

3、归根结底，相容性研究是质量研究的范畴之一，而化学原料药任何质量相关的研究最终都是为了确保最终物质能够符合其使用目的的需求。如此，就跳不开对杂质的分析和研究，包括树脂可能引入的杂质、树脂与液体接触后产生的相关浸出物以及这些杂质在后续工艺中的衍生物等。

l 树脂的主要组分是什么？其自身可能引入什么杂质进入工艺中？杂质类型？后续过程是否发生变化？

l 树脂与液体接触后产生的相关浸出物主要是什么？毒性？杂质类型？后续过程是否发生变化？

l 工艺对与树脂相关杂质的清除能力如何？

l 分析生产过程中使用大分子树脂对反应对产品质量的本质影响是什么？

4、相容性研究条件的选择：建议结合工艺自身及反应机理、最差条件和工艺状态来确定。关注并分析是否必须使用生产过程料液进行相容性研究？通常会选择模拟试验；如模拟研究，试验料液的要求（温度、压力、酸碱度、组分）如何？

【参考文献】

1）化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）

2）USP

3）The Product Quality Research Institute (PQRI) Leachables and Extractables Working Group Initiatives for Parenteral and Ophthalmic Drug Product (PODP) .PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2013, 67 430-447.

4）Perspectives on the PQRI Extractables and Leachables ''Safety Thresholds and Best Practices'' Recommendations for Inhalation Drug Products. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2013, 67 413-429.

5）化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）

6）化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）

7）ICHQ3A、Q3C、Q3D、M7

（答案来自社区用户@Yiran）

2.【注册】新三类仿制药（注射剂）到底要不要做临床呢？申报策略是什么？

这是许多申报经验较少的企业的痛点了，我在识林以及全网做了一些调研，供你参考：

【依据】

——已废止的旧版《药品注册管理办法》2007年28号以及对应的附件2：化学药品注册分类及申报资料要求

“3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；”

“2.属注册分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。 多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。 避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验。

属于下列二种情况的，可以免予进行人体药代动力学研究：

（1）局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂；

（2）不吸收的口服制剂。”

这是之前3.1类（即现在的新3类）需要做临床的法规依据。

——现行《药品注册管理办法》2020年27号以及对应的NMPA 化学药品注册分类及申报资料要求 20200629

“3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。”属于之前3.1类，但是去掉了明确的临床试验要求。而是在“管理办法”正文中：

“第三十五条 仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形，经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请。豁免药物临床试验的技术指导原则和有关具体要求，由药品审评中心制定公布。”

所以，临床该做还是要做的，但迄今为止，CDE公布的“豁免”类法规，如多规格豁免BE药学评价标准“处方比例相似性”相关问题的问答（征求意见稿二）等，都是针对BE，而不是3类临床。

——此外，从网络各个渠道能得到的CDE审评人员对于该问题的回复，基本上是“企业需要自行评估，case by case”以及“基于充分的数据与分析，与CDE提前沟通”，等等。

不过有一个说法从多个渠道得到确认，即：如果企业直接报产（且申请豁免临床），一旦CDE不认可，以前还会发临床批件，现在是直接退审。浪费企业宝贵的时间，还有申报费用。补充：有企业得到CDE回答，依据的是《药品注册管理办法》的第二十九条“综合审评结论通过的，批准药品上市，发给药品注册证书。综合审评结论不通过的，作出不予批准决定”，就是不予批准的依据。

——既然法规依据并不明确，那比较有价值的就是实际申报新3类的案例和经验了。基于网络信息，并与CDE的申报受理，上市药品目录以及临床登记公示平台确认，下列信息供参考（不一定全面准确，但可提供一种调研思路，而且欢迎大家补充实例，那将十分宝贵）：

1，不需要做临床上市的案例：奥沙利铂注射液

目前国内通过一致性评价的奥沙利铂的注射剂都是奥沙利铂注射液，生产企业分别有齐鲁制药、江苏恒瑞、四川汇宇和山东新时代，都是2020年以后上市（以新三类申报上市），视同通过一致性评价。齐鲁制药、江苏恒瑞、扬子江、江苏奥赛康和杭州中美华东都申报了注射用奥沙利铂的一致性评价，但暂无厂家获批一致性评价。

2，已上市的厂家基本都做了验证性临床，有厂家可能因为没做所以没获批的注射剂产品：

盐酸右美托咪定注射液（但临床公示信息少于已批厂家信息）、格隆溴铵注射液、氟比洛芬酯注射液和泊沙康唑注射液。还值得一提的是吸入溶液，如吸入用盐酸氨溴索溶液，等等；

3，全部厂家做验证性临床才获批上市的注射剂产品：

布洛芬注射液、注射用福沙匹坦双葡甲胺，等等；

4，全部厂家做了BE但没做验证性临床获批上市的注射剂产品：

注射用替莫唑胺、左乙拉西坦注射液，等等；

另外，网上看到一个有趣的案例：拉考沙胺注射液。国内首仿企业采用原研片剂为参比制剂完成BE，以3类仿制药提交上市申请，2020年成功批准上市。原研注射剂也采用原研片剂为参比制剂完成BE后申请上市，2019年批准进口。其原因可能是：拉考沙胺PK特性：口服被迅速且完全吸收，生物利用度约为100%，原研片剂批准进口，国内临床数据充分，注射剂通过与片剂BE等效豁免临床。国内首仿审评期间原研批准进口，然后国内首仿被批准（也许时机实在是卡的好，原研帮忙趟了路）。

5，全部厂家没做验证性临床也获批上市的注射剂产品：

盐酸溴己新注射液、克林霉素磷酸酯注射液、硫酸特布他林注射液、左西孟旦注射液和注射用右雷佐生，等等；注意，上述不需要做临床的产品大多有一个特点，就是国内仿制药厂家已经在国内上市多年（但替莫唑胺并没有）。

【考虑】

从上面依据和案例可以看出，这个问题不会有普适性的明确答案。

上述各种情况，在合理与合情方面摇摆不定。既然是评价人种差异，那么只要第一家3类上市，后面各家应无需验证性临床，此为合理；但让第一家辛苦为后面的竞争对手做嫁衣，是否合情？

企业需要考虑的因素包括但不限于：

——品种本身是否需要做BE？这个和做不做验证性临床并非一回事；

——品种在安全有效性方面是否可能存在人种差异？是否有相关文献？

——品种曾经是否有非一致性评价的仿制药在国内上市？

——同品种其他先行者的做法？公开信息应该可以调研到不少内容；

——同类品种先行者的做法？

【建议】

我的实际经验也很有限（包含在上述几种情况当中），所以只有如下建议供参考：

——基于上述因素，充分调研；

——拿着调研报告，早日与CDE沟通，甚至在BE（如果肯定要做BE）之前就需要沟通，这样可以统一管理临床研究，降本增效。

——此外，当前与3类药临床相关的法规，汇总如下：

《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》

《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》

《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》

（答案来自识林官方回答）

3.【生产】尾料投入量不超过投料量的%之多少，有规定吗？

先说结论。

1.从质量风险的角度和实际监管的力度上看，均不建议进行尾料(回收）操作。加入尾料，有效期最好以尾料批为准，这就等于新批次的有效期缩短了。

2.工艺验证复杂，还要增加稳定性留样批次。

3.如果出现质量问题，追踪本批次呢还是上批次，会造成混乱。从事实上看，国家局审核查中心的问题回复中，自2017年也在无相关问题咨询了：

首先“尾料”在法规中的准确描述是回收。

回收：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。

中国GMP-通则-第六章 物料与产品：

原文链接：

第一百三十三条 产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。

第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。

中国GMP-通则-第八章 文件管理：

原文链接：

第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括：

（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）。

中国GMP-通则-第十章 质量控制与质量保证：