09药学2王飞3009213048杨卡30092130492011一、实验目的1、通过阿司匹林的制备，了解合成实验的一般原理级操作及思维方式2、了解酰化反应的要求及应用3、进一步巩固重结晶的操作方法，学会混合溶剂重结晶4、了解相关数据哭的查阅方法，如维普、万方等，并能根据相关资料分析实验结果。二、实验原理水杨酸是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是羧基，羧基和羟基都可以发生酯化，而且还可以形成分子内氢键，阻碍酰化和酯化反应的发生。阿司匹林是由水杨酸（邻羟基苯甲酸）与醋酸酐进行酯化反应而得的。水杨酸可由水杨酸甲酯，即冬青油（由冬青树提取而得）水解制得。本实验就是用邻羟基苯甲酸（水杨酸）与乙酸酐反应制备乙酰水杨酸。反应式为：OHOHOHOCOCHCOOH副反应：OHOHOHOCOCHOHOH分子量m.p.或b.p.水杨酸138158(s)102.09139.35(l)乙酰水杨酸180.17135(s)阿司匹林，又称醋柳酸。化学名称:2-乙酰氧基苯甲酸，化学式C9H8O分子结构式为:CH3COOC6H4COOH，分子量180.16，白色针状或板状结晶或结晶性粉末，无臭，微带酸味。密度1.35g/cm3。

在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解。化学性质：酸的通性、酯化反应，水解反水杨酸，化学名称：2-羟基苯甲酸，分子式C7H6O3，结构式C6H4OHCOOH，分子量138.12。CAS69-72-7，水杨酸为白色结晶性粉末,无臭,味先微苦后转辛。熔点157-159,在光照下逐渐京变色。相对密度1.44。沸点约211/2.67kPa。76升华。常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。1g水杨酸可分别溶于460ml水、15ml沸水、2.7ml乙醇、3ml丙酮、3ml乙醚、42ml氯仿、135ml苯、52ml松节油、约60ml甘油和80ml石油醚中。加入磷酸钠、硼砂等能增加水杨酸在水中的溶解度。水杨酸水溶液的pH值为2.4。水杨酸与三氯化铁水溶液生成特殊的紫色。乙酸酐，分子式：（CH3CO）2O，分子量：102有刺激气味，其蒸气为催泪毒气，溶于苯、乙醇、乙醚，常用作乙酰化剂，以及用于药物（阿司匹林）、染料、醋酸纤维制造。工业上由乙醛在醋酸钴、醋酸铜催化剂存在下，在55～65用氧气氧化制备。健康危害：吸入后对有刺激作用，引起咳嗽、胸痛、呼吸困难。

眼直接接触可致灼伤；蒸气对眼有刺激性。皮肤接触可引起灼伤。口服灼伤口腔和消化道，出现腹痛、恶心、呕吐和休克等。慢性影响：受本品蒸气慢性作用的工人，可风结膜炎、畏光、上呼吸道刺激等。防范措施:少接触，戴防毒面具理化性质：醋酸酐是一种无色透明的液体、具有刺激辛辣的嗅味，在乙醚中可以任何比例互溶，熔点-74.13沸点138.6。可以水解生成醋酸。具有乙酰化作用根据催化剂不同生成不同的化合物具有氧化作用，生成过氧化物，具有卤化作用生成氯代乙酰氯四、实验步骤称取3.0g水杨酸，加入50mL圆底烧瓶中，再加入5mL乙酸酐，摇匀后，加入5硫酸，装一球形冷凝管，见上图。待水杨酸全部溶解后，将圆底烧瓶放入80~85水浴中，恒温15~20分钟，其间不断振摇。反应结束后，稍微冷却，倒入盛有30mL冷水的烧杯中，并用10mL水洗涤圆底烧瓶，将洗涤液也倒入烧杯中，很快析出白色晶体，将烧杯置于冷水浴中，并不断搅拌，促其结晶完全。抽滤，并用少量水洗涤晶体，抽干，得粗品阿司匹林。取极少量粗品阿司匹林,溶于几滴乙醇中，加入0.1%FeCl3溶液1~2滴，现察颜色变化。将粗品阿司匹林，放入50mL圆底烧瓶中加入4~5mL无水乙醇，装上球形冷凝管，通入冷凝水，置于60~70水浴中加热片刻，若粗品还有少量未溶，可补加少量乙醇，直至其全都溶解。

用滴管向溶液中滴加水至微浑，再加热溶解，冷却至少半小时，溶液析出白色晶体，抽滤，红外灯烘干，计算收率。取少量重结晶后的阿司匹林溶解于几滴乙醇中，并加入0.1%FeCl3溶液1~2滴，观察颜色变化。五、注意事项1.实验所用的仪器必须干燥;2.水杨酸的称量为减重称量;3.转移乙酸酐和浓硫酸均在通风橱进行，乙酸酐用移液管，浓硫酸用滴管转移;4.圆底烧瓶加入水杨酸和乙酸酐后先摇匀之后再滴加5滴用硫酸，之后装上球形冷凝管，等待水杨酸全部溶解，注：水杨酸和乙酸酐反应比较混合后即出现白色沉淀，并非是水杨酸未5.恒温水浴时应该不断振荡;6.反应结束后，要等反应物稍微冷却，之后再加入烧杯;7.抽滤粗产品时一定要将酸洗净，防止重结晶过程发生副反应：OHOHOH8.重结晶时用滴管向溶液中滴加水至微浑，浑浊短时间内不消失，且此操作应在水浴锅外滴加，待溶液微浑后应补加2ml9.关于抽滤时洗涤,抽滤粗产品用蒸馏水，而重结晶时用滤液洗涤圆底烧瓶;洗涤时，应先拨开吸滤瓶上的橡皮管，加少量水(滤液)在滤饼上，溶剂用量以使晶体刚好湿润为宜，再接上橡皮管将溶剂抽干。六、预实验、带实验及报告批改情况预实验：预实验重点在于三个方面：对合成工艺的熟悉与掌握这点很重要，通过熟悉实验仪器设备以及实验步骤等各项实验技能，为我们总结实验心得、以及做创新实验大些了良好的技能基础。

合成工艺改变的尝试方法：将粗产品用饱和NAHCO3溶液溶解，至不产生气泡为止，减压过滤，取滤液。向滤液中滴加稀盐酸使结晶析出。现象：过滤后，滤纸上的物质为粘稠固体；精制产品过少。推测：粘稠固体为副反应的脂类，但量过多，作为有机相，对阿司匹林与水杨酸有一定溶解能力。精制产品其他方式的尝试方法：在向加入合成原料后，为保证反应均匀，防止局部发生副反应，将反应混合物（水杨酸+乙酸酐+浓硫酸）在超声清洗仪内超声搅拌（常温），使混匀溶解。现象：不容物质不消反增，白色粉末逐渐转变为白色晶体。推测：一定频率的超声波，搅拌混匀反应原料，增大固液两相的反应表面积，使充分接触，从而推动反应进行。带实验实验当天出勤率：100%，无迟到早退现象。我们也遇到了一些障碍，如抽滤机只有一台，抽滤胶皮管一个连接旋蒸仪，只有一个能用，导致减压抽滤一步同学聚集，实验缓慢。后来经王老师指点，了解到通过设计可将旋蒸仪不拆卸，直接作为抽滤连通器。移液管未干燥完毕，导致酸酐的移取步骤滞后。之后经老师提醒，了解到次实验原料并不需十分精确，使用量筒量取实验药品即可。实验中遇到了一些问题：1、阿司匹林与水杨酸反应结束后，将产品倒入装有30ml水小烧杯中，有浓重异味，开始我们并没有提醒大家，后来发现后及时告诉大家此操作在通风橱下进行2、重结晶操作的加水量此步骤不易控制，因为是在水浴中进行，滴入少量水后，可能会有浑浊，但是稍加摇晃浑浊会消失。

有的组可能并没有摇晃就认为已经浑浊了，导致加水过少，最后的产物很少。关于加水量我们之后创新部分有探讨3、黄色油状物的出现关于此现象我们遇见了很多次了，尤其是重结晶之后冷水浴后出现。而实验中发现黄色油状物出现的很少，比较带实验与我们实验的不同，应该是重结晶之后不应直接放去冰水混 合物中，而是待其冷却至室温后在放去冰水中。 4、同学们所制得粗产品普遍检查水杨酸，未出现显色反应，见创新部分。 实验报告批改情况 实验报告是两人分别批改总数的一半，之后由王东华老师批改的。 在实验报告中大家一般都对实验现象就行了比较深入与细致的讨论，至于创新部分的讨 论则略显不足。 总体来说女生的实验报告水平是高于男生的。 实验报告中大家提出的一些创新：柳静和冯鹤静提出了准确测量反应液的温度；耿殊和 杨爽提出在圆底烧杯和冷凝管的连接处放一纸片；贾诗阳提出加保鲜膜....... 七、创新实验 关于反应机理的探究——酯化？酰化？ 首先，阿司匹林被命名为乙酰水杨酸，具有O-乙酰基。 李远军、陈丽指出该反应为O-乙酰化反应。 ——李远军、陈丽，乙酰水杨酸合成方法改进，西昌学院学报，2010,24（4），38~41 我们从百度文库里找到的一篇名为《阿司匹林的合成工艺改进之理论知识》的文章中对 酯化反应进行如下定义：在醇或酚的羟基氧原子上引入酰基制取酯的化学过程，称为酯化反 应，也可称为氧酰化反应。

ROH HZ式中：ROH 可以是醇或酚，R1COZ 是酰化剂。 酯化的两种方式： 直接酯化（羧酸法）：该法羧酸和醇直接酯化，是合成酯的最重要的方法。工业上己 生产甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酸、乙酸乙酯等。 直接酯化法是双分子的可逆反应。首先氢质子加到羧酸中羧基的氧原子上，然后，醇分 子对羰基碳原子发生亲核进攻，这一步是整个反应中速度最慢的． 乙酰化法（酸酐法）：酸酐为较强的酰化剂，适用于直接酯化法难以反应的酚羟基或 空间位阻较大的羟基化合物。其反应通式为： 反应生成的羧酸不会使酯发生水解，所以这种酯化反应可以进行很完全。（此点与书中 对以上知识的处理，我们可基本判定阿司匹林的合成为后者，为此我们也对前者进行实验，并对后者的可逆性进行探讨： 对直接酯化法合成阿司匹林的探究 1.5g 水杨酸+5ml 冰乙酸+3 滴浓硫酸，在80水浴反应20min，减压抽滤得粗产品，不 做重结晶等精制 结果：使用TLC 法检验，未能检视处阿司匹林的斑点。（TLC 照片遗失） 结论：直接酯化法，在此反应条件下几乎不反应。 对乙酸酐酰化水杨酸合成阿司匹林进行“逆反应”探究 2g 阿司匹林+5ml 冰乙酸+3 滴浓硫酸，在80水浴反应20min，减压抽滤得粗产品，不 做重结晶等精制 使用三氯化铁检验 阿司匹林纯品与产品均使三氯化铁颜色放生变化。

在 0.1%浓度的显色液下，下其颜色 变化程度基本一致。 TLC 检验： 左：水杨酸 中：产品 右：阿司匹林 紫外检视后，滴以0.1%FeCL3 溶液,未检出产品中有水杨酸. 结论：阿司匹林合成“逆反应”在此条件下几乎不进行。袋装阿司匹林中含有少量水杨酸。 关于反应机理我们也有些其他想法：可参考贝诺酯及其类似物的制备，改变酰化反应路 径，先制备乙酰氯，再用酰氯对水杨酸进行 O-乙酰化。但考虑到脂肪酰氯活泼型较大，其 合成方法的实验安全性未知，故未实行。 关于检查水杨酸的探究 起因：正式实验过程时，许多组检测粗产品时，均无紫色反应。我们猜测FeCL3 溶液出 现了问题，当场使用水杨酸的乙醇溶液进行检验，显紫色反应。于是在创新实验阶段，将水 杨酸的检查作为第一个探究项目。 三氯化铁检测法 首先我们想到一个问题“0.1%的FeCl3 溶液怎么配？” 刚开始我们存在一定的误区，认为： 0.1%=0.001mol/L 后来查询药典： m/V100%=0.1% 配置0.1%水杨酸乙醇溶液做待检标准溶液, 配置1%、0.1%、0.01%、0.001%FeCl3 显色 0.1%已有较好的显色效果1%显色过浓，未知其影响 0.01%与0.001%显色较差 其中0.001%几乎不显色 颜色深度随浓度升高而变深；但使用0.1%已较为合适，若浓度降低恐影响显色质量。 方法灵敏，可检出1μg 水杨酸。 ——刘文英，《药物分析》，北京：人民卫生出版社 于是我们对0.01%的三氯化铁试液的检测限量进行实验探究。 配置0.0103g/100ml 的水杨酸乙醇溶液，即103μg/ml。