ICH指南对强降解的实验条件写的很简单，对实际操作指导性有限，对此，任何同行感兴趣的话可以读一下下面文章，这在我见过的FDA注册审评中不止一次提到按照里面的要求做。

在理解如Seanx所说的实验目的基础上，我在这篇文章收获的有两点：

——第一，强降解条件并不是固定的，因为每个物质的性质不同，所以强降解条件应是探索性地阶梯递增式；

——第二，基于上一点，强制降解实验是以降解质量百分比（文章中推荐5-20%）为实验条件剧烈程度的衡量标准。也就是说实验的目标是把药物降解一定程度，基本没降解的话不利于评估检测方法的稳定性指示性；降解太多的话出来的物质太复杂，无从评估。

而这两点，据我了解是“影响因素试验”不要求的，与试验目的吻合。

2.【注册】NDA阶段申报资料里面的中间体控制策略只论述有质量标准的中间体吗？中间产品没有质量标准可以写入收据数据，阐述杂质演变传递过程吗？

识林研究人员：

【法规依据和解读】

——请问是指原料药还是指制剂的“中间体”“中间产品”？可先在识林主题词“中间产品”中明确这个概念；

个人的理解，在化学药品角度，通常“中间体”用于原料药工艺，后续还涉及到化学结构的改变，而“中间产品”用于制剂工艺，不涉及化学结构的改变；

——关于中间产品控制和杂质演变的资料撰写，主要参考的是最新CTD，见化学药品注册分类及申报资料要求，及国内现行的CDE官方翻译的ICH CTD的药学部分质量-M4Q（R1） 模块 2 的质量综述 模块 3：质量，主要相关内容原文如下：

3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制（名称，生产商） 关键步骤：对于为确保生产工艺受控在 3.2.S.2.2 中界定的关键步骤，应提供其中的 工艺参数控制范围、进行的检验及接受标准（包括制定依据及试验数据）。中间体：应提供生产工艺中已分离中间体的质量控制信息。

3.2.S.3.2 杂质（名称，生产商） 应提供杂质相关信息。参考 ICH 指导原则：Q3A、Q3C、Q5C、Q6A 和 Q6B

3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制（名称、剂型） 关键步骤：对于为确保生产工艺受控在 3.2.P.3.3 中界定的关键步骤，应提供其中的 工艺参数控制范围、进行的检验及接受标准（包括制定依据及试验数据）。中间体：应提供生产工艺中已分离中间体的质量控制标准。参考 ICH 指导原则：Q2A、Q2B、Q6A 和 Q6B

3.2.P.5.5 杂质分析（名称，剂型） 应提供杂质分析信息（如之前未在“3.2.S.3.2 杂质”中提供）。参考 ICH 指导原则：Q3B、Q5C、Q6A 和 Q6B

【相关文献或案例】

——在杂质传递的撰写方面，CDE分享的CTD模板恩替卡韦申报资料，是我印象中最佳的参考之一；

【思考与建议】

——首先，从上述法规上看，没标准的中间体或中间产品要不要写，写在哪里，是没有明确具体的规定的，所以，这些都可以由企业自己决定；不过，可以看出，如果要写的话，完全没有“质量控制信息”和“质量控制标准”，可能会引起审评人员的疑问：如果不做任何质量控制（哪怕是目测），拿出中间体的意义何在？所以建议你可以先与工艺人员沟通，为什么要有这一步中间体的存在？即便是为了成本（中间体更纯，下一步收率更高），到底其实还是为了质量，对吧？

——杂质谱的传递，可参考华海模板，是分布在S.2.3（从物料开始），S.2.4（在各步骤中间体之间的传递），S.3.2（最后在成品中汇总）的思路，环环相扣，步步传递，逻辑相当清晰。有些企业只是在S.3.2中列表简述，再加上一些传递的论述，这样就脱离了S.2.3和S.2.4中的物料与中间体质量标准。不过据我的经验，CDE老师也并未强求。

综上，希望能帮到你。

3.【生产】小容量注射剂终端灭菌的热穿透该怎么做呢？

社区用户@至尊小宝：

1、首先，关于小容量安瓿瓶的热穿透实验是否可以不做：

目前仅在《JBT 20001-2011》 注射剂灭菌器 6.7.4中提到 20ml以下免做热穿透，（可能认为20ml以下的装量热穿透应该很容易达到吧），其他法规中未见有明确规定做还是不做。我认为：做不做应基于对产品的风险评估决定，GMP指南中也给了充分的权限：验证的范围和程度，需要风险评估。

基于经验，从国内GMP检查的角度看，不做的话，一般会有缺陷的。（连探索、研究的精神和勇气都没有，嘻嘻~）

2、关于如何密封的问题：

关于灭菌相关国外法规就不提了（PDA、EN285等），国内目前看的比较多的《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究和验证指导原则》，里面有一段文字，如下：

热穿透的目的写的很清楚了，安瓿瓶做热穿透有过多的争议声音主要还是基于安瓿瓶如何放置探头、如何密封的问题，本人从事验证工作，接触过的有以下三种：

①拿同规格或大一号规格的西林瓶（也有拿口服液瓶的）做模拟替代品，灌装相应的药液进行模拟；

②将热穿透探头插入产品盘中间，与外壁接触夹紧；

③插入安瓿瓶（带药液）中，用锡箔纸封口；

——不管以上哪种，都需要具备研究的精神，要拿数据来证明替代品或替代方法的等价性即可。

曾经做过以上的实验：大家认为哪种更适合做模拟替代呢？ 哪种方式和细节不科学呢？同规格大小的西林瓶和口服液瓶哪种密封更好呢？ 细微的差异可能会导致热穿透失败哦~

PS：在实际验证过程中，热穿透不是完全由灭菌设备和制剂容量决定的，产品本生的热传导也很重要。普通的水溶液，稀溶液（小容量的），一般热穿透没有什么问题，如果是高分子材料，凝胶类产品，就不一定了。故，是否需要做热穿透，热穿透怎么模拟替代，还是要用数据说话！！！

4.【质量】请问，在考虑杂质（也包括清洁验证）限度计算时，查询半数致死量LD50到哪里查啊？知道了LD50该如何计算PDE和杂质限度呢？

答案来自社区用户@RIch：

问题1：LD50哪里找：

推荐几个数据库：

1.Drugfuture

2.ChemlDplus

3.RTECS

或者使用文献搜索：使用化学名称，毒理实验等关键词。比如在知网中，进行关键词全文搜索：

问题2：知道了LD50怎么计算杂质限度：

1. NOEL=LD50*70kg/2000

2. PDE=NOEL*体重调整/F1*F2*F3*F4*F5

3. 限度=PDE/1000*剂量

具体的系数请查询ICH Q3C

参考资料：

1.

社区用户@tooth：

1，Azierta，一家国内企业会用到的欧洲安全性数据调研公司，给他们分子名称，他们会直接提供一份毒理报告，并计算PDE，价格在3000元左右。

2，，识林页面，有一些相关数据库的参考。

社区用户@zhaosc：

LD50可在在www.drugfuture.com中"化学物质毒性数据库"中查到， 找倒LD50后，可以计算NOEL（参考APIC原料药清洁验证指南公式），计算出NOEL后，可以计算出PDE（每日允许暴露量）（参考ICH Q3C中的公式），基本就是这种流程方式，谢谢。

社区专家@安稳定：

LD50计算NOEL值是不是来自清洁验证，不是来自杂质限度的制定。

倒是可以用TD50计算Acceptable Intakes (μg/day)，从而计算出限度，使用的是线性外推机制。

（登录识林社区，可查看回答中涉及的法规原文链接）

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