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Q1.干/湿热灭菌柜满载装载的方式再验证，是每年的再验证每种装载方式都要做3次热穿透吗？

向导@亦心：

先说结论，没有法规规定具体执行几次，但是会有法规或者指南规定最少的时间，比如一年。另外对于装载的执行是每个装载还是最差情况，需要有说明和评估。相关法规指南参考如下：

中国药典四部1421灭菌法：同时应持续评估灭菌工艺的有效性及被灭菌物品的安全性和稳定性，并建立相应的变更和偏差控制程序，确保灭菌工艺持续处于受控状态。灭菌工艺应定期进行再验证。当灭菌设备或程序发生变更(包括灭灭菌物品装载方式和数量的改变）时，应进行重新验证。

中国GMP《确认与验证》附录第五十条对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。

第五十一条关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。

EU GMP annex154.1. Equipment, facilities, utilities and systems should be evaluated at an appropriate frequency to confirm that they remain in a state of control.

4.2. Where re-qualificationis necessary and performed at a specific time period, the period should be justified and the criteria for evaluation defined. Furthermore, the possibility of small changes over time should be assessed.

Q2.一个物料，多年后变更质量标准，是否需要回顾过去生产的产品？

——我们一个产品所用的API的效期是5年；我们一个产品是2020年生产的，那么2023年申报临床的批件下来了，之前API我们是用HPLC的方法检测含量的，CDE建议需要新增另外一个方法滴定的方法（滴定法也是药典方法）检测API的含量。现在我们发起变更，新建方法并做确认，那么之前已经生产的临床产品所用的API是否还需要用新的方法（滴定法）再去检测之前所用的API含量呢？是否需要评估呢？

如果需要的话，那么问题来了，如果是商业化的产品，如果5年前我们用N多批API生产制剂产品，5年后我们变更API中的一个有关物质或者含量等（假如收严的话），那么难道我还要用现在的标准，再去回顾过去5年所用的原料的数据？如果是新增方法，甚至需要再去检测一次？

向导@牧魂：

如果确实是CDE要求新增一个检测方法，那么评估肯定是跑不掉的。这是第一步需要做的事情。

第二步，就是如何评估，评估的时候，是不是需要对之前的生产（制备）的API进行检测，个人理解取决于风险大小和关键程度。第一个关键程度，含量测定，显然是比较关键的，因为直接影响制剂的投料量、杂质水平，含量等。那么第二个风险大小，就要新的方法和之前用HPLC检测出来的数据进行比对，差距分析，看风险是不是增大了，还是持平，或者是降低，或者是不确定。如果是增加或者不确定的话，通常需要用之前生产制备的API用现在的滴定法测定后再进一步评估。即便是持平，也是需要一定的数据支撑。

其实，如果不测定之前的批次，仅仅是通过现有的数据去评估之前的检测有效性，是不是说服力不够？也就是说，还是要以事实为依据吧。

至于是不是要把过去5年所有的API进行重新检测，那么必定要考虑这些批次是否还有，这些是否过期，批次是不是很多，能否很好评估，是否具有代表性等，如果不是太好操作，那么是不是可以选择最近2年生产制备的API进行检测或者评估？或者选择一些代表性批次？

另外，要不要回顾5年这个事情，也是看风险大小吧，如果有必要的话，必定需要去考虑的。以及商业化产品，遵照商业化生产的回顾要求来吧。

向导@夏博良：

1-如果CDE含量建议新增滴定方法，建议历史批次API（尤其是临床批）补充检测，以收集足够的数据，用于后续的标准范围制定依据和存在异常情况（比如偏差导致含量偏低但在合格范围内，同时历史有临床批次也是类似含量范围）评估。

2-对于商业化产品的标准变更，是否检测回顾历史的API批次数据，首先考虑变更的原因，是基于历史数据收紧标准范围（对于新标准范围，历史批次不会不存在不合格范围）或是由于不良反应或法规导致需收紧标准范围（则需要考虑已上市销售的批次和库存批次的是否需重新检测，以评估会患者的影响），不同的变更原因触发不同行动项，最终需要控制的是产品质量是否存在风险，是否对患者健康有影响。

Q3.外包服务商是否需要通过变更引入？

——请教各位：制药企业的外包服务商如委托运输、委托仓储、委托验证、委托检验、委托计量等外包服务商的引入是否需要通过变更流程引入？如果需要理由是什么？如果不需要理由是什么？我们目前认为外包服务商文件中有要求进行资质评价，现场审计及签订质量协议，就不需要通过变更引入，想请教大家是否有不同意见？谢谢！

向导@夏博良：

根据GMP要求，GMP第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料，包装材料，质量标准，检验方法，操作规程，厂房，设施，设备，仪器，生产工艺和计算机软件变更的申请，评估，审核，批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

法规上没明确要求外包服务商是否应该按变更管理，外包服务商引入是否启动变更，根据公司内部变更及其他相关程序文件规定，建议应基于风险原则对委外服务商进行分级管理，比如涉及产品质量及安全性的需要启动变更控制，比如委托运输，除了审计活动外，还涉及到运输验证（需要生产或物流部门参与），以及涉及产品的委托检验执行变更更合适，因此避免一刀切，仅是由资质审计活动的就不需启动变更。

另外需要注意点：不启动变更的引入外包服务商活动，应该相关的程序文件定义引入流程，同时确保相关的活动均有效执行，并有审核确认，即流程上需闭环（类似变更计划-实施完成确认），从宽泛的意义上理解，独自设计的流程更像是一个子变更流程。

Q4.分析方法变更的数据桥接设计？

——临床试验用生物制品分析方法变更的数据桥接研究设计请问有指南或者一般操作建议吗？谢谢！

向导@牧魂：

应该是没有关于桥接的相关指南，只能是看相关指南来桥接相关研究。

具体怎么操作，比如是不是可以：

1.确定分析方法变更前后的分析方案，并确定变更内容，包括试验设计、研究时间安排、样本容量及处理方法等。

2.确定变更前后数据采集方法和数据记录方式，包括数据采集时间点、数据采集方法和数据录入方式等。

3.确定数据分析方法和统计方法，包括数据分布特征、数据分析软件和统计方法等。

4.确定分析方法变更前后的质量控制措施，包括质量控制标准、质量控制样品、质量控制程序和误差估计等。

5.设计数据桥接研究方案和数据桥接程序，包括确定数据桥接方法和数据桥接软件、数据桥接表格和变量映射等。

6.编制数据桥接方案和数据桥接流程图，明确数据桥接的步骤和流程，确保数据桥接的质量和可靠性。

7.进行数据桥接的实施和验证，包括数据桥接后数据质量的评估、数据桥接结果的验证和数据桥接报告的生成等。

Q5.想请问一下，IPC的检测工作可以由车间操作人员替代么？如果可以，可以由车间本岗位的操作人员进行本岗位的IPC中控检测工作么？

——因受托方申请取消部分IPC人员，此前由IPC进行的检测工作由车间操作人员代替。

向导@夏博良：

主要考虑合规性和可操作性：

1-根据Q7原料药生产的GMP指南：

8.3 生产过程中的取样和控制

8.32 关键的生产过程控制（和关键步骤监控），包括控制点和方法，应有书面规程并由质量部门批准。

8.33 生产过程控制可由有资格的生产部门的人员进行，生产过程调节可以在事先不经质量部门批准的情况下进行，只要该调节的程度在由质量部门批准的预先设定的限度之内。所有的试验和结果均须完整记录，并作为批记录一部分。

8.34 书面的规程应当说明生产过程的物料、中间体和API的取样方法。取样计划和操作应当建立在科学合理的取样实践基础上。

8.35 生产过程控制的取样应当按照确立的程序进行，防止被抽样品和其它中间体或API受到污染。应当建立程序以确保收集后样品的完整性。

生产操作人员进行IPC检测，主要涉及取样、IPC文件、人员资质、放行。

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