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以下仅为近期部分问答，欢迎用户登录识林社区，或在APP“讨论区”板块，参与问答和讨论。

Q1.细胞治疗产品阳性共线问题？

——公司的细胞治疗产品拓宽适应症鼻咽癌，而大多数鼻咽癌是由EB病毒感染引发的，是否有和其他正常细胞共线生产的可能性，如果共线生产，需要评估哪些风险？

向导@寒星苍梧：

1. 法规层面

EB是具有传染能力的，而根据细胞治疗产品生产质量管理指南中对厂房有以下要求：

使用含有传染病病原体的供体材料生产细胞产品时，其生产操作应当在独立的专用生产区域进行，并采用独立的空调净化系统，产品暴露于环境的生产区域应保持相对负压。

在欧盟的ATMP指南和新加坡的CTGTP的GMP中都提到：

对于存在组织和/或技术措施无法充分控制的风险的CTGTP的生产，应使用隔离的生产区（例如，使用能够引起严重人类疾病的病原微生物，具有复制能力的传染性或溶瘤病毒载体）。

无论国内外，都可以确定的方向是，阳性材料（带有传染能力病毒）的生产是不可以和其他产品同时在一个空调系统的厂房进行的。

但是对于，一个厂房是否能分阶段用于阳性材料和正常细胞产品的生产，其实似乎都么有严格限制死。这时就需要根据工艺的密闭情况，以及生产切换方式来分析。

2. 操作层面

1. 评估工艺的密闭情况，这包括带EB的细胞产品工艺和正常细胞产品的工艺，都是密闭的肯定风险会低很多。

2. 在生产过程中发生意外泄漏、洒落的可能以及处理措施，还要能验证证明

3. 生产完阳性材料的产品，准备切换生产正常产品时要采取的措施。同样要验证证明有效性。

以上仅是个人想法，请参考。

Q2.临床时原液场地变更后，能否利用前一个场地原液生产的制剂的稳定性数据，申请更长的效期？

——背景：一个生物制品（1类新药），处于临床二期阶段，所用的原液之前是委托一家（A公司）生产的，由于原委托生产场地设备限制（扩大批量），现在委托了另外一家B公司进行生产，而且制剂之前一直是委托B公司生产的，这样原液及制剂都在同一家场地生产也便于管理。已发起生产场地转移的变更（工艺基本没变，只是发酵规模扩产一倍，分批纯化，后续的纯化的批量和转移前一样）。在很早之前（临床申报前），其实也在A公司生产过三批申报临床的制剂成品，之后转到B公司生产的（由于临床前就转到B公司了，没有走变更流程，但进行了质量对比，结果对比，B公司生产的更优），工艺没变。那么现在之前在A公司进行生产的三批IND批，进行了三批长期+加速稳定性试验，没有异常趋势，长期三年了。而在B公司生产的临床批，最长的长期只有9个月的数据。之前申报临床时报的效期只有2年。

那么能否现在进行变更，效期从2年变更为3年，根据A公司三批IND的36个月的数据，能否支持B公司生产的产品的效期为3年。这个变更是一般变更还是需要进行补充申请？稳定性无异常趋势。

向导@实木：

将问题拆解之后，逐一思考：

——对于生物制品1类新药，临床期间，制剂有效期（贮藏期）变更如何操作？

*通过【变更】主题词检索变更法规，根据《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（上网征求意见稿）》（2020.9），未提及有效期（贮藏期）如何变更。且本稿征求意见已2年，并未转正。

*只好参考已转正的《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》（2021.3），也未提及有效期（贮藏期）如何变更。

*于是打算参考上市后的情况，即《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（2021.6），在“G、贮藏条件和贮藏期”章节可以看到，贮藏期的延长，最多也是中等变更，如果数据良好，还可能是微小变更。从安全风险角度考虑，上市后药品使用人群大得多，我认为临床期间变更效期，同样的情形下，变更级别应小于上市后。

至于临床期间变更怎么报，还是根据《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》（2021.3）

“申请人评估认为可能增加受试者安全性风险的变更，应当按《药品注册管理办法》提出补充申请，认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。”

所以，如果稳定性数据有代表性，且数据良好，可用“研发期间安全性更新报告”进行变更即可，见《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》（2020.7）。

——A场地产品的稳定性数据，能否作为B场地产品有效期延长的申请依据？

这涉及到稳定性数据的批次问题，根据《国家食品药品监督管理总局关于发布生物制品稳定性研究技术指导原则的通告(2015年第10号)》（2015.4）

“稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。研究用成品应来自不同批次原液。成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。”

虽未提样品必须来自同一场地，但场地变更本身就是重大变更，这里不提，是因为无需提，不同场地批次的数据不能互相代表。

综上，前提都不成立，也就没法申报。建议如果要在临床期间延长至3年，只能等B厂新制剂批次的稳定性数据。

Q3.除病毒前涉及洁净服使用后清洗前的处理？

——对于CHO细胞表达的单克隆抗体，其除病毒前涉及使用后的洁净服在清洗前是否需要灭菌/消毒，如果需要，如何证明病毒被灭活？

向导@漆白雪黑：

做灭菌方式的验证就可以了，以下来源于第三方检测机构的关于病毒清除验证的相关描述：

毒种的选择：根据ICH Q5A、《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价的技术审评一般原则》、《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》的要求，需要选择不同类型的指示病毒，对于层析系统用于证明病毒灭活效果所针对的病毒类型需要进行充分考虑，如亲和层析通常在低pH灭活工艺之前，涉及的病毒种类可能更为丰富，并没有要求所有的病毒类型在一步工艺中均能有效去除，因此需要考虑毒种类型，《生物制品病毒清除验证的要求及工艺解决方案》中提到的病毒可以作为一个参考。

毒种浓度的考虑：根据《生物制品病毒清除验证的要求及工艺解决方案》给出的经验值，不同的层析系统可以下降2~5个log的水平，通常我们建议毒种浓度应当大于目标值至少1个log，以防止去除后病毒无法检出的情况，进而无法计算实际去除效果。

病毒去除参数的考察：一定应考虑“最差条件”的方法，一般可能包括最高的病毒滴度、最短的时间、如有温度要求时的最低或最高的温度（高温可能导致目标蛋白的不稳定）、最大上样体积和蛋白浓度等。

病毒灭活/去除验证不得在商业化规模厂房进行加样（病毒）验证，因此采用小规模的实验进行，因此对于病毒灭活/去除的小规模至商业化放大时工艺一致性的考虑应当有足够的评估，并对不一致的方面进行讨论，必要时需要在商业化条件下进行参数考察（不加入病毒）。

病毒灭活/去除验证虽然是实验室规模的研究，但为工艺验证中的重要环节，应在QA监管的条件下进行，病毒灭活/去除的验证报告应当有质量负责人的批准。

Q4.空调自控系统与环境监视系统哪个更重要，如何监管？

——我司上了一套空调自控系统，同时也上了一套环境监视系统。空调自控系统主要用于机组的控制和温湿度风量调节，环境监视系统主要用于关键生产房间的温湿度、压差、粒子等监视并打印放行记录。相比而言，哪个系统更关键？

向导@寒星苍梧：

这个问题看起来比较有争议了，而且并无法规。在此说说个人看法。当然，两个都很关键，在管理要求上是基本没有差别的。

1.从风险防范角度

空调自控系统是控制空调机组以保证提供洁净环境的，算是HVAC的软件部分，是洁净环境的因。而环境监测是对洁净环境的监测和确认系统，是洁净环境的果。从预防风险的角度看，应该是因更关键（重要）。举例：空调自控系统出现异常导致粒子数值超常甚至有不同级别空气互通，产品质量可能已经受到影响了。监测系统再报警已经晚了。因此，空调自控系统自身的逻辑设计、操控管理和权限要求更关键，以避免出现意外故障和误操作导致的偏差。

2.从数据重要角度

环境监视系统产生的这些数据都是法规明确要监测、乃至要作为产品放行的条件之一的。因此其数据的真实准确可靠要求是不言而喻的。但是空调自控系统产生的数据例如风量、阀门开关比这些并不会反映在产品放行的记录中。从这点看，环境监视系统的数据备份输出等要求更关键。

3.从法规的角度

看最新的欧盟无菌GMP，里面对于环境监测的要求是有单独的一节进行规定。但对于空调系统的有关规定其实都主要是在气流和压差的要求上，并没有对空调自控的任何规定。这可能也反映出监管方的思路，重视的是环境，而如何衡量环境就要靠能监测的那几项：压差、粒子和微生物等。因此监管要求也更容易放在环境监测上，环境监视系统的安全可靠是被监管方更容易检查的地方。

综上：从内在和原理看，空调自控系统对洁净环境更关键，但是在实际生产和质量管理中，环境监视系统表现更关键。如果是想分配不同的管理资源，可以从不同模块例如权限控制、硬件配置等区分分配。

向导@吹口琴的猫：

1.两个系统都重要，但是我知道，这个不是提问者想知道的答案。到那时两个系统作用是不同的，这一点，其他老师已经说过了，我就不重复。

2.如果必须要分的话，环境监测系统更重要，因为是直接影响放行和产品质量的，而空调自控系统是间接影响，

举例：如果环境监测系统出现问题，温湿度、压差、粒子等监视数据尤其是粒子数据，准确性和可靠性要被质疑，那么要对产品放行进行评估，但是如果是空调自控系统出现问题，但是环境监测系统没有问题，那么数据是准确可靠的话，产品放行是可以不受影响的。

结论：环境监测系统更重要。

Q5.TGA的互认程序具体是怎样实施的？

——疫情期间，TGA对海外工厂的GMP检查实施周期很长，因此考虑通过取得与TGA有检查互认的国家GMP检查，以节约项目时间。希望了解TGA的互认程序具体是怎样实施的？

向导@寻找流星落：

首先需要确定您的产品种类，是否属于澳大利亚特殊监管类的产品，例如生物制品、人体血液组织，造血干细胞，补充和登记类药品等。对于这些产品，由于监管和GMP标准的差异，TGA通常不会认可其余国家的GMP许可，必须由TGA实施现场检查。

其次，判断您的生产设施是属于境内还是境外；因为制造商TGA GMP许可途径取决于该检查是在本国境内还是境外进行的（注：这里的本国境内外是指制造商在已取得GMP许可的MRA国家的境内或境外，而非澳大利亚）：

目前与TGA签订有MRA的国家包括：

奥地利、比利时、加拿大、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、拉托维亚、列支敦士登、卢森堡、马耳他、荷兰、新西兰、威、波兰、葡萄牙、新加坡、斯洛伐克共和国、西班牙、瑞典、瑞士、英国。

其中，对于合规验证的方式，TGA仅接受FDA、EDQM以及某些情况下PIC/S成员国的GMP检查结果。需要特别说明的是，对于PIC/S成员国，如果该检查是境外的或检查是该国在加入PIC/S之前的，这种情形将不被TGA认可。

参考资料：

TGA Industry Manufacturing medicines - 识林 (shilinx.com)

International agreements and arrangements for GMP clearance | Therapeutic Goods Administration (TGA)

TGA Industry Manufacturing medicines Australian manufacturing licences and overseas GMP certification - 识林 (shilinx.com)

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