(TTC)进行计算 限度 =TTC/日服用剂量（TTC =1.5μg/d)

社区用户@感方：

建议：

本问题涉及的实为亚硝胺杂质的评估及classification，亚硝胺杂质由于为关注队列的一类致突变杂质，在被证明无致突变性前通常被视为是致突变杂质；当然也有一些非致癌性的亚硝胺，如具有叔丁基、亚硝基氨基酸或支链的亚硝胺。

同时，与ICHM7中描述的hazard classification 不同，仅仅基于AMES阴性结果，评估为该亚硝胺为5类杂质是不充分和不被接受的的，还需要更多的体内致突变试验和专家知识来进一步的补充说明，因AMES结果阴性可能是由于试验未检测到所有类型的DNA损伤，比如DNA缺失，此外，AMES试验中的体外代谢系统可能无效或不足。

因此建议您换一个角度来论证亚硝胺的风险，如参照工艺的worst case 设计亚硝胺杂质的合成试验，辅以高灵敏度的检测仪器监控反应，看是否有目标的亚硝胺产生。以此为基础更新亚硝胺的风险评估，若风险低，可不用再研究控制。

或进一步的体内致突变毒性研究和专家知识评估

依据：

【FDA】药品中亚硝胺杂质; 健康风险的评估和减轻研讨会 2021.03中关于亚硝胺杂质的研讨会总结如下：

The majority ofnitrosamines are mutagenic and positive by standard Ames test。 However, in somecases the standard Ames test is negative but positive using different testconditions, such as pH and use of hamster S9。 The Ames test is the first stepin assessing the mutagenicity of a chemical for regulatory purposes。 The expertpanelists agreed that a negative Ames test is not in itself adequate to qualifythe nonmutagenicity of a nitrosamine。 A modified Ames test using differentconditions should be conducted; if the results are negative an in vivomutagenicity assay should be performed。

If the latter is also negative, expertknowledge and read-across assessment must be conducted in support of thenegative mutagenicity outcome。 Thorough assessment of mutagenicity is importantbefore concluding the non-mutagenicity of a nitrosamine; some nitrosamines arenon-mutagenic but carcinogenic。 The expert panelists noted that the in vivoassays are mutagenicity tests for hazard identification and not applicable forcancer risk assessment。 Therefore, because 2-year bioassays are infeasible, anin vivo animal model of carcinogenicity may be needed in the absence ofreliable read-across via expert knowledge to a data-rich surrogate nitrosamine。

大多数亚硝胺具有致突变性，通过标准Ames试验呈阳性。然而，在某些情况下，使用不同的试验条件（如pH值和仓鼠S9的使用），标准Ames试验为阴性但呈阳性。Ames试验是出于监管目的评估化学品致突变性的第一步。专家小组成员一致认为，Ames试验阴性本身不足以确认亚硝胺的无致突变性。应开展使用不同条件的改良Ames试验。如果结果为阴性，则应进行体内致突变性试验。如果后者也为阴性，则必须进行专家知识和交叉评价，以支持阴性致突变性结果。在确定亚硝胺的无致突变性之前，充分评估致突变性很重要；一些亚硝胺无致突变性但具有致癌性。专家小组成员指出，体内试验是用于危害识别的致突变性试验，不适用于癌症风险评估。因此，由于2年生物测定不可行，在缺乏通过专家知识对数据丰富的替代亚硝胺进行可靠的交叉阅读的情况下，可能需要建立体内致癌性动物模型。

思考：

剑走旁路风险较大，若无指南背书，监管的意见将左右整个研究的对错；建议在风险评估上深入着手，减轻研究的负担和风险。

3.委托研发用物料，MAH如何管理

问题一：MAH委托研发公司小B进行研发，MAH要给小B 买物料、试剂，但仅仅是MAH出钱，不入库，到货后就直接转寄到小B处，在此研发阶段不需要按照GMP的物料进行管理吧？。 问题二：MAH本来没有仓库，后因购买参比制剂购买数量较多，就暂时把参比制剂放在MAH兄弟公司（小A) 的仓库中了，每次小B需要参比制剂时，MAH再从仓库领出来寄给小B。小A是一个研发单位，买试剂、领用试剂都是走的线上帐,这个线上系统没有验证，没有纸质的台账。想问一下，MAH必须建立试剂和参比制剂台账吗？还是可以暂时不管，只要保证参比制剂的来源、存储、去向合理合法就可以了？

社区用户@牧魂：

作为研发质量管理人士，来回答一下这个问题

第一，不管是何种物料，何种管理，何种阶段，都是基于风险，以及内外部的需求。这点至关重要，但是往往大家陷入具体的问题。

第二，是否需要符合GMP或者按照GMP管理，实际上就是对第一个前提的进一步风险认知。

第三，对于研发阶段，要分阶段的，是否是关键物料来决策的。如果是早期非关键的，更多的是内部管理需求，没有太多的限制。但是要考虑一种情况，特别是对于关键物料，虽然早期不用太多要求，但是如果用于后期的关键阶段，那么早期也是相对严格的管理起来。除非是分多次购买，没有相互影响到。

第四，那么对于MAH来说，也是这种要求和考量。

那么答案就呼之欲出了。

问题1：如果进入关键阶段（关键批次，临床，以及内部的需求），那么需要进行管理的，通常是有相应的制度流程来明确。

问题2：重点是参比制剂，而不是普通的试剂（除非是关键且是用于物料，而非试剂本身），那么需要管理的，通常参比制剂相对重要，建议研发早期就应该管理起来。

至于来源、储存、合理的去向，看似简单，但是如果没有管理好，MAH怎么管控呢？

社区用户@吹口琴的猫：

回答：问题一：按照物料GMP管理其实有两个层面。

物料的选用、供应商的审计和资质以及物料的，如果验收仓储管理条件出入库管理的，放行等。阶段从这个角度来讲是不用按照GMP管理的，临床药品是需要的。虽然从这个角度管理上，不需要进行GMP的管理，但要。物料的合格符合实验要求以及可追溯。需要建立相应的管理文件，相应的出入户台账。领用发放均要可追溯。这不仅是法规要求，同时也是自己实验的管理质量的控制。

问题二：

MAH是要建立试剂和参比的台账的。因为这方面的追溯本来就是注册现场检查的内容。被委托研发方的参比制剂和试剂的来源就是MAH，从实际上来讲是不能仅仅依靠于被委托方的。如果不建立台账的话。我们怎么能够保证产品直接的来源，储存去向合理合法可追溯呢？

（登录识林社区，可查看回答中涉及的法规原文链接）

作为识林知识平台的关键板块，识林社区是一个面向制药业从业者的互动交流平台，主要功能包括问答、文章、课程。

其中，“问答”功能更是重中之重。

在这里，成百上千的识林用户提出问题，而回答问题的有其他用户，还有识林向导，识林内部团队和专家。

药品生命周期，是大量法规、知识、实践的结合，大家每天都会遇到大大小小的问题，但并不总能得到好的答案。

一个好的答案，不能是一句道听途说，也不仅是从“经验”出发的一句简单判断。更何况，越重要、越复杂的问题，往往并无完全正确、拿来即用的答案。

所以，优质解答，应兼具“依据”、“思考”和“建议”。读完之后，不仅可基于“建议”有所行动，也能审视答者的“思考”逻辑，还可以确认“依据”，并发散学习，真正把答案转化为自己的知识，应对未来其他问题，“鱼”与“渔”兼得。

这当然很不容易，而识林向导团队本着分享和学习的精神，已经为社区带来近100份这样的优质解答。在此，识林十分感念！

接下来，我们需要的，是您的参与：

——开放，识林社区，目前开放给所有会员；

APP端，下载“识林”APP注册后使用，在“讨论区”提问和问答即可；

PC端，复制至浏览器，点击右上角“注册”后注册登录；

——解惑，您可以随时提问，也可以浏览全部问答；

——分享，识林当然也欢迎您的回答，如您也想提供优质答案，请联系我们；

——关联：优质解答的“依据”往往包括链接，企业会员可点击跳转，普通会员可按名称检索app或监管部门网站。

长按下方二维码下载识林®App