导读：自农业农村部194号公告发布以来，抗生素等药物饲料添加剂的退出对饲料和养殖业持续高质量发展带来了新的挑战。饲用替抗产品的研发和系列问题解决方案的确定成为行业关注的焦点。饲用替抗产品大多需要解决生产中出现的一系列问题，要具有抗微生物、抗炎、抗氧化、促生长、防治腹泻、增强免疫力、改善肠道健康等作用,是饲料替抗产品和替抗技术开发的重要依据来源和目标。本刊特约湖南农业大学曾建国教授以当前“饲用替抗产品应用与开发进展”为主线，对植物提取物、精油、酸化剂、微生态制剂、可长期添加的中兽药为代表的5类饲用替抗产品应用与开发进展情况进行阐述，从功能到结果，在相关概念的认知和规范做了详细阐述，为更深入了解和研究饲用替抗的本质具有重要的意义，为相关饲用替抗产品开发和技术应用提供参考。全文将在《饲料工业》2022年第9期刊出。
20世纪四十年代后期，抗生素被首次报道可能有饲用促生长特性[1]。用生产四环素发酵废弃物作为维生素B12来源对鸡进行饲喂的试验表明，喂食发酵废弃物的鸡比对照组生长的更快，同时发现这种影响不是源自饲料中的维生素，而是由于残留的低剂量四环素[2-3]。四环素的这种促生长作用很快被其他抗菌剂和其他动物物种证实，长期饲喂低于治疗剂量的抗生素的做法很容易被采用，并很快成为工业化畜牧业生产系统中的一个组成部分。在动物生产中，以亚治疗浓度（低剂量）添加到动物饲料中用于促进动物生长的抗生素被普遍称为“饲用抗生素”，也就是人们常说的饲用促生长抗生素（antibiotic growth promoters，AGPs）。欧盟自20世纪五六十年代开始允许在动物饲料中使用抗生素，但随后研究人员相继在饲喂促生长抗生素的肉鸡中发现了四环素产生的耐药性[4-5]；1969年，英国学者Swan在提交给英国议会的一份报告中，首次表述了对人类病原体中抗生素耐药性发展的担忧，提出禁止动物饲料中使用亚治疗剂量的抗生素[6]。20世纪八十年代，全球出现了对多种抗微生物的药物具有抗性的病原菌，1981年世界卫生组织抗生素慎用联盟成立，呼吁各国政府采取立法手段禁止滥用抗生素[7]，1986年瑞典为缓解消费者对肉品药物残留和耐药性产生的恐惧心理，宣布全面禁止抗生素用作饲料添加剂，成为全球首个禁用饲用抗生素的国家[8]。
随着人们对AGPs因耐药性而威胁人类公共卫生安全的担忧，养殖业不得不寻找替代产品，因此饲用抗生素替代品这一词才慢慢进入养殖业。2001年有研究证明抗生素抗性基因可以从动物传播到人类微生物群[9]，2003年又有研究证明耐药性可以在食物链中传播[10]，因此饲料禁抗的呼声越来越高。虽然饲用抗生素为养殖业的发展做出了重要贡献，但是长期低剂量添加使用，导致了细菌耐药性、环境污染、动物源食品抗生素药物残留、公共健康安全隐患等问题[11-14]，2002年欧洲理事会宣布决定逐步淘汰所有促生长用抗生素，2006年欧盟全面禁止抗生素在饲料中作为促生长剂使用的法规生效。至此，“饲用替抗”产品在全球养殖行业成为研究热门。抗生素是药物，“饲用替抗”的字面解读应是用“不产生耐药性的天然产物替代”，但由于AGPs使用的真正目的是“促生长”，且养殖行业主要看重的也是“促生长”带来的效益，故才有了当前市场上的系列非药品的“饲用替抗”产品，而一段时期内与AGPs相对应替代的是天然生长促进剂（natural growth promoters，NGPs），因此利用植物中的功能成分达到养殖动物促生长目的的产品受到了广泛关注。
中药治未病，未病先防的用药理念正好契合养殖动物疾病以防为主的生产实际，饲用禁抗客观上为中兽药的发展奠定了较好的市场基础。21世纪初中兽药开始引起广泛重视，这也成就了我国2019年农业农村部194号公告宣布自2020年1月1日起，退出所有促生长类药物饲料添加剂品种但中兽药除外这一特别规定，2020年7月1日起，全国饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂（中药类除外）的商品饲料。迄今，我国已批准了4个可长期添加到商品饲料中的中兽药新药，客观上作为饲用抗生素替代产品来使用。各国均实施禁止在饲料中添加用于促生长的抗生素，但绝不意味着用于抗感染治疗的“抗生素”将退出历史，相反，为应对细菌耐药性问题，治疗用抗生素的创新越来越迫切，而用中药等产品减少治疗用抗生素的使用量成为未来的一个重要研究方向，即所谓“减抗”。
饲用抗生素替代品成为饲料禁抗后的开发热点。饲用抗生素替代品属于在饲料中可添加的物质范畴，主要包括饲料添加剂和可长期添加的中兽药。饲料添加剂是指为满足特殊需要而在饲料加工、制作、使用过程中添加的少量或者微量物质[15]。我国饲料原料目录中收载了117种可饲用天然植物，规定其粉或粗提物也可作为饲料原料复配到主粮饲料中，这主要扩大了药用植物的应用场景，同时也为了充分挖掘其在动物中的保健功能，这类称为“饲料原料”的特殊产品也用于“饲用替抗”。饲用抗生素的功能以前被描述为“抗菌促生长”，其中的“抗菌”是功能而“促生长”只是结果，但评价“促生长”的功能在行业是以饲料转化率为指标来评价的，这迎合了企业追求养殖效益的诉求，“促生长”便形成行业约定俗成的“替抗”的目标，而提高饲料转化效率便成了评价指标。文章对“植物提取物、精油、酸化剂、微生态制剂、可长期添加的中兽药”5类有促生长作用的主要饲用替抗产品进行探讨，尤其是具有中国传统中医药特色的可在饲料中长期添加的中兽药作为饲用替抗产品开发的重要方向，应引起高度关注。
1.饲用替抗产品应用与开发进展
1.1 植物提取物
植物提取物是以植物为原料，按照对最终产品用途的需要，经过提取分离过程，定向获取和浓集植物中的某一种或多种成分，一般不改变植物原有成分结构特征形成的产品，可辅以赋形剂等制成具有良好流动性及抗引湿性的粉状或颗粒状，也可以为液态或膏状的产品。养殖投入品是指在养殖生产过程中使用或添加的物质，包括饲料、饲料添加剂、中兽药、消毒剂等生产资料产品。随着《“健康中国2030”规划纲要》加速实施，植物提取物作为大健康产业的原料已成共识，人们已经意识到保障养殖业的动物健康，最终还是为了人类自身的健康[16]。因此，植物提取物作为养殖投入品的原料越来越受市场追捧。
在我国及全球“饲用禁抗、养殖限抗”政策的背景下，市场对饲用替抗产品的需求与日俱增，而特定的植物提取物在动物生产中有促进采食、改善肉质品质、抗氧化、增强免疫力、改善肠道健康等功能从而达到促生长作用，在畜牧水产业中很大程度上能起到替代传统饲用抗生素的功能。我国植物资源丰富，但养殖投入品开发缺乏政策引导，目前已登记的植物提取物饲料添加剂仅有19个，可用于促生长的添加剂更少，且使用成本比饲用抗生素高，无法满足当前“饲用禁抗”背景下饲用替抗产品的多元化需求。针对养殖业的特定功能需求，如肉质品质改良、保障肠道健康、免疫调节、抗氧化及工艺提质等，通过多组分多功能，乃至复配使用达到饲用替抗效果，更多地开发植物提取物饲料添加剂已成为行业共识[16]。目前农业农村部颁布的《饲料原料目录》中收载了117种可饲用天然植物，其粗提物也可以与常规饲料进行复配使用，用来改善饲料品质和提高畜牧水产养殖效益。饲用植物粗提物按规定是饲料原料，不是以补充蛋白和能量为目的，而是以功能特征为主，但这类产品在市场上实际是按饲料添加剂的方式使用。为防止饲料原料与添加剂表述混乱，饲用植物粉及粗提物的使用和宣传的合规性、功能评价及质量标准研究亟待加强。另一方面要鼓励通过创新驱动，重视植物提取物饲料添加剂产品的开发，推动按规定登记新饲料添加剂以提升饲料工业的创新能力。国家市场监督管理总局已立项《植物提取物—术语》等相关标准，一批植物提取物行业标准正在制定中；农业农村部计划出台《植物提取物饲料添加剂申报指南》，一批植物提取物饲料添加剂产品也正在登记上市途中。
植物提取物在养殖投入品中的应用客观上主要表现在特定功能上，如肉鸡饲粮中添加五倍子提取物改善肠道形态结构、屏障功能和微生物菌群结构，促进肠道发育并保护肉鸡肠道健康[17-18]；迷迭香提取物可以提高肉鸡生产性能、机体抗氧化能力，改善肉鸡肉品质[19-20]；杜仲叶提取物（绿原酸功能组分）可以提高仔猪肝脏的抗氧化应激能力[21-22]；桑叶提取物能提高断奶仔猪肠道内脂肪酶的活性、粗脂肪的表观消化率及免疫功能[23]。
1.2 精油
精油（essential oil，EO）是芳香植物某一部位经过水蒸气蒸馏方法得到一种不溶于水、有气味的挥发性油状液体，本质上属于“植物提取物”。精油组分是植物自然生长过程中合成的一类次生代谢产物，成分复杂，多为几十种物质的混合物，主要包括萜烯类化合物、芳香族化合物、脂肪族化合物和含氮含硫化合物等基本成分。植物精油具有诱食、抗氧化、抗微生物、抗炎、增强免疫、改善消化健康等作用，广泛应用于饲用替抗和改善动物健康[24-25]。值得注意的是有些声称为“植物精油“的产品如百里香酚、香芹酚、肉桂醛等”，实则是通过化工合成获得的，需控制化工合成中可能产生有害杂质或关注旋光性等问题，因此不能做简单的等价，更不能称为“植物精油”产品，其实这类产品有价格优势、完全可以按新饲料添加剂进行登记，没必要蹭植物精油的热度。
“精油”的挥发性会给产品质量稳定和应用效果带来不确定性，可借助现代制剂工艺（如包被、包埋、缓释等）来实现精油产品的稳定性。鉴于成本原因实际使用的精油添加剂量往往低于其最小抑菌浓度而根本起不到抗菌效果，“抗菌”是药物属性，如果作为饲料添加剂，“抗菌促生长”不应描述为精油产品的功能，应避免这种不合规的功能声称。精油作为“饲用替抗”产品其促生长的机制到底是什么？还需在抗氧化应激、减少炎症或调控肠道菌群、保障肠道健康方面进行深入研究。此外，植物精油特殊的芳香特性和抗氧化活性在改善畜禽产品品质方面可能是未来重要的应用方向。
“精油”类产品应占比饲用替抗产品市场10%左右，其推广主要受限于应用成本，在饲用替抗中的功能价值还有待进一步挖掘。另外，应关注精油生产中的“腐残液”，尤其是高沸点物质如薁磺酸等，值得从资源综合利用角度去降低成本开发。
1.3 酸化剂
酸化剂是指添加在饲料中具有防腐和营养强化作用的一类酸性物质的总称[26]，具有增加日粮酸度，提高消化酶活性，促进营养物质消化吸收，提高动物生长性能，改善肠道健康和增强机体免疫力等作用，包括无机酸化剂（磷酸等）和有机酸化剂（甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、苯甲酸等）两类。无机酸化剂（磷酸）酸性和刺激性强，生产中不能直接应用，仅很少部分的磷酸与有机酸组合成复合酸化剂使用。有机酸功能强大且刺激性较小，是饲用酸化剂的主要应用形式，一般以几种有机酸复合制成复合酸化剂进行使用。刺激性和挥发性限制了酸化剂在动物生产中的应用，往往需借助于现代制剂技术（如包被、包膜、缓释等）解决有机酸的刺激性和挥发性问题，显著提高有机酸化剂的使用剂量、适用范围和应用效果。
基于综合利用开发植物发酵的有机酸是未来饲用有机酸酸化剂的一个方向，如生产天然叶黄素过程中万寿菊花需经纤维素酶和乳酸菌发酵处理后进行提取，而发酵过程能产生大量乳酸等系列代谢混合物，过去作为废液外排对环境造成污染，这种酸性的发酵汁实际上也是一种很好的酸化剂。迷迭香提取物生产的主要抗氧化物质是鼠尾草酸，但同时获得的迷迭香酸和熊果酸副产物也可作为植物源酸化剂。
畜牧业实际生产中应根据不同酸化剂特性进行使用，其中丙酸及其盐类多用于饲料防腐，乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸等多用于营养强化，苯甲酸和甲酸目前也在饲用替抗复配中发挥作用。
1.4 微生态制剂
2016年7月原农业部公开回复“十二届全国人大四次会议第4057号建议案”时提到鼓励兽用抗生素替代品的研发、生产和应用，其中明确包括微生态制剂。微生态制剂（microecological preparations）是在微生态学理论指导下、调整微生态失调、保持微生态平衡、提高宿主健康水平的正常菌群及其代谢产物和选择性促进宿主正常菌群生长的物质制剂总称，包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）三类[27]。
益生菌是指一类摄入足够剂量后会对机体产生有益影响的活微生物[28]，其中广泛应用于养殖业的有乳酸菌类（Lacticacid bacteria）、丁酸梭菌类（Clostridium butyricum）、芽孢杆菌类（Bacillus）等。益生菌是最主要的微生态制剂产品，其菌的种类、来源、代谢产物是影响微生态制剂产品生理功能和应用效果主要因素。饲用微生态制剂产品，主要是利用有益微生物及其发酵过程中的微生物代谢活性组分（如小肽等）的一些功能，但市场上如枯草芽孢杆菌产品可能是采用工程改造菌进行生产，其菌株并未列入可饲用菌目录，其代谢产物亦未鉴定，存在安全隐患。改良益生菌应先进行可饲用微生物种源登记，并对微生物代谢产物进行分离纯化和成分鉴定，再通过安全性及有效性评价后作为新饲料添加剂进行产品登记。益生元是指在有益于宿主健康的前提下，可被宿主肠道菌群选择性利用和转化的物质[29]，常用益生元有菊粉（Inulin）、壳寡糖（Chitooligosaccharides，COS）、低聚果糖（Fructooligosaccharide，FOS）、低聚半乳糖（Galactosacchorides，GOS）、低聚木糖（Xylooligosaccharides，XOS）等。合生元是将益生菌与益生元组合，共同发挥调控肠道菌群、改善宿主健康，即具有“益生”作用的复合产品。
市场上还有两类微生态制剂衍生产品，即噬菌体和饲用酵素。噬菌体是一种微型病毒，可以通过渗透作用进入细菌内部，溶解破坏细菌结构，进而导致细菌死亡[30]。因此，噬菌体类产品可作为一种微生物杀菌剂，其作用机制是特异性抑杀细菌，而具有“杀菌抑菌”的药物功能，可考虑作为药品开发。饲用酵素主要指以植物（水果）为原料，经微生物长期发酵制得的含有特定生物活性成分的用于动物营养和健康的产品[31]，市场上饲用酵素主要以混合型饲料添加剂的产品形式出现，这类产品需要确保发酵菌株、发酵原料、发酵生产工艺等多个环节的安全和质量稳定。
值得注意的是饲用酶制剂也是通过微生物发酵生产的饲料添加剂产品，但是其主要作用机制是通过特异性地提高日粮中相应养分（如磷、蛋白质、脂肪、淀粉等）消化代谢率、降低饲料中抗营养因子（如非淀粉多糖、单宁）水平来实现提高饲料转化率，体现“促生长”的效果，但市场上也有将其作为饲用替抗产品值得商榷。值得一提的是溶菌酶，其又称为胞壁质酶或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶，能水解肽聚糖中的N-乙酰葡萄糖和N-乙酰胞壁酸之间的β-1,4糖苷键，以此破坏细菌细胞壁，具有一定的抑菌抗菌活性，溶菌酶被WHO认定为无毒无害且安全的添加剂产品应用于食品和饲料领域，可列为饲用替抗产品。
微生态制剂在动物生产中应用已有近百年历史，具有调节肠道微生物稳态、改善肠道健康和增强宿主免疫力的功能。生产应用中，微生态制剂产品主要通过改善肠道健康和调控机体代谢的作用，多应用于幼龄动物（如断奶仔猪、雏鸡等）和繁殖动物（如母猪、奶牛和蛋鸡），是饲用替抗的重要产品，占比为10%~20%。
饲料发酵有时也被认为是一种饲用替抗方法。发酵饲料是指国家相关法规允许使用的饲粮原料和微生物，通过发酵工程技术生产的单一饲料和混合饲料[32]，利用有益微生物的代谢特性对饲料养分或抗营养因子进行降解，以达到提高饲料营养价值的目的，可归为微生态主粮产品，但不属于微生态制剂范畴。
1.5 可长期添加的中兽药
中兽药是指以中药材为原料制成的用于动物疾病防治与改善生产性能的药物。兽药一般主要在养殖终端使用，用于疾病治疗（如止痢散等），不允许长期添加到商品饲料；但还有一种过去称之为“药物饲料添加剂”的中兽药，需经新药审评后可作为在饲料中长期添加的中兽药产品（如博落回散等），这类中兽药才属于“饲用替抗”产品，且因其特殊的兽药产品属性在研发、注册、生产、应用过程中必须按照兽药法规进行规管，新药注册需按照兽药开发流程进行药学、药理毒理、临床等研究，生产应用需按照兽药说明书在适用动物种类、适应症、使用说明指导下进行使用。目前，我国农业农村部批准在商品饲料中可长期添加使用的中兽药仅有博落回散、山花黄芩提取物散、女贞子提取物散、祼花紫珠末4个产品。博落回散是以主要成分为血根碱和白屈菜红碱的博落回提取物制成的散剂，是2011年成功注册的二类新兽药，是首个可在饲料中长期添加的中兽药产品，具有抗菌消炎、开胃、促生长的功能，可用于猪、鸡、肉鸭及淡水鱼类、虾、蟹、龟、鳖等的促生长。山花黄芩提取物散的主要成分是山银花提取物和黄芩提取物，是2017年开发注册为三类新兽药的中兽药产品，具有抗炎、抑菌、促生长的功能，可用于促进肉鸡和断奶仔猪生长。女贞子提取物散是以女贞子为主要成分，于2019年开发注册为三类新兽药的中兽药产品，具有增强免疫力、促生长的功能，可用于促进鸡生长。裸花紫珠末是以裸花紫珠为主要成分，于2020年开发注册为三类新兽药的中兽药产品，具有抗炎、抑菌、止血、促生长的功能，可用于促进猪的生长。
湖南农业大学牵头承担的“十三五”国家重点研发计划“中兽医药现代化与绿色养殖”项目提出的“整肠、抗炎、促生长”的饲用替抗技术成为其标志性成果，该研究基于构建的鸡肠道宏基因集，发现了金霉素能提高肠道中链霉菌的丰度和克拉维酸等多种抗生素的合成水平并改善脂质代谢，而博落回中血根碱提高了乳酸菌丰度和抗炎物质（如丁酸）的合成水平并改善氨基酸等营养代谢，揭示了饲用促生长抗生素金霉素和博落回散中血根碱对肠道菌群与代谢调控的不同促生长机制[33]，基于该机制提出的“整肠、抗炎、促生长”饲用替抗技术在全国多家饲料和养殖企业的配方产品中也获得很好的应用验证，但愿能成为饲用替抗产品开发的共性技术。
中兽药治未病的本质在通过增强机体免疫力、改善肠道健康、缓解应激与抗炎、防治畜禽疾病从而达到促生长的目的，是重要的饲用替抗产品。目前，可长期添加的中兽药约占饲用替抗市场份额5%~10%，未来应有30%份额。可长期添加的中兽药产品的注册目前还缺乏申报指南，在一定程度上限制了此类产品的开发，建议国家相关部门尽快出台相关指南，以促进饲用替抗中兽药产品的高质量发展。
2.展望
饲用替抗或饲用抗生素替代产品这一术语实际上是在饲用促生长抗生素禁用前及禁用后的一段时间内的概念，是市场基于获得低成本替代品的迫切需求而产生的，所以“饲用替抗”其实是一个过渡性概念。过去在饲料中添加亚治疗剂量抗生素的目的是促进动物生长，作为药物的抗生素因耐药性而退出饲料市场，理应使用不会产生耐药的药物去替代，逻辑上中兽药应成为“饲用替抗”产品的真正内涵之一。然而，“饲用”作为饲用替抗的另一个关键词，约束了只能批准在饲料中可长期使用的中兽药才能成为饲用替抗产品，且市场上已经把提高饲料转化率作为“促生长”评价“饲用替抗”产品的指标，才有了市场上认同植物提取物、精油、酸化剂、微生态制剂等饲用产品，未来“饲用替抗”这一产品过渡性的术语最终也将会转变到“促生长或者说改善动物生产性能”表述上来。基于保障饲料与养殖行业绿色、高质量、健康发展的需要，“植物提取物、精油、酸化剂、微生态制剂”等类型饲料添加剂产品开发将更加遵循合规、安全有效、提高生产效益和改善品质等原则进行。具有预防疾病、改善动物健康而提高生长性能，在饲料中可长期添加的中兽药饲用替抗产品应有更广阔的发展空间，建议应立足我国丰富的中药资源，在“低成本”原则下结合资源综合利用支持加强这类中兽药产品的创制。注重挖掘大品种植物提取物综合利用价值，如从甜叶菊提取甜菊糖后获得并开发“类绿原酸”、从万寿菊中提取叶黄素后获得并开发“檞皮万寿菊素”，关注中药材非药用部位功能组分、综合利用中药配方颗粒和大宗复方人用中药的剩余资源开发养殖投入品。
