PPT学习交流目录.抗凝药物发展概述.传统抗凝药物.新型胃肠外抗凝药物.新型口服抗凝药物.NOACs出血并发症处理CONTENTPPT学习交流抗凝药物发展概述PPT学习交流凝血系统正常生理状态：凝血系统和抗凝血系统处于动态平衡病理情况：凝血系统异常导致血栓形成，抗凝血系统异常导致出血。生理止血过程：小血管内膜损伤--激活凝血系统，血小板粘附--纤维蛋白原转变为纤维蛋白多聚体--形成血栓止血，同时血浆中出现抗凝血活动与纤维蛋白溶解活动，防止血凝块增大或蔓延。PPT学习交流凝血因子PPT学习交流凝血过程分为三个阶段：1、凝血酶原活物形成2、凝血酶形成3、纤维蛋白原形成凝血酶原复合物的形成又分为：1、内源性凝血2、外源性凝血PPT学习交流19101920193019401950196019701980199020002010发霉的三叶草中的抗凝物质(K.P.Link)床应用(O.Meyer)华法林机制阐Suttie)华法林剂量调整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委员会)口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键III期试验•达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康研究所•阿哌沙班：杜克临床研究所•利伐沙班：杜克临床研究所•依度沙班：TIMI研究组医学博士发现肝素(McLean)肝素临床应用对未发现的血浆因子的需求Brinkhous)肝素持续静脉输液;aPTT监测低分子量肝素（LMWH）Hirsch)年份抗凝药物发展历程PPT学习交流ATIIIIIa(1:1ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)1930s1930sATIIIXa静脉间接Xa抑制剂20022002IIa口服直接凝血酶抑制剂20042004ATIIIIIa(XaIIa)低分子肝素1980s1980sII,VII,IX,1940s1940sXa口服直接Xa抑制剂20082008抗凝药物的发展历程IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s1990sPPT学习交流常用抗凝药物传统新型PPT学习交流新型抗凝药物分类a因子抑制剂凝血酶抑制剂a因子抑制剂凝血酶抑制剂新型胃肠外抗凝药新型抗凝药新型口服抗凝药NOACs10PPT学习交流传统抗凝药物11PPT学习交流华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。
具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。12PPT学习交流华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛，主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点：主要与白蛋白结合，结合率高（99%）缺点：药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）临床要求检测凝血酶原时间13PPT学习交流影响华法林作用的药物和食物14PPT学习交流XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIa肝素+组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径外源性凝血途径肝素肝素15PPT学习交流优点：•抗凝效果显著，起效快。•可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。缺点：•分子量大（平均15KD）、化学结构上具有不均一性。•与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。•皮下注射生物利用度低、药动学难以预测。•易引发出血、血小板减少等副作用。•需要进行实验室监测。•半衰期短（0.5-1h）。普通肝素普通肝素UFHUFH肝素肝素16PPT学习交流半衰期短，易于监测，鱼精蛋白快速逆转；对需进行再灌注治疗、严重肾衰（Ccr30ml/min）、严重肥胖者推荐应用UFHUFHUFH用于急性肺栓塞的抗凝治疗用于急性肺栓塞的抗凝治疗17PPT学习交流优势（与普通肝素相比）：（与普通肝素相比）：1、出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，可居家使用。
2、按体重给药，抗凝效果可以预测。3、对血小板功能影响小。4、更高的生物利用度（90%）VS30%。5、更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。6、分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。在特殊人群如严重肝功能不全患者、妊娠、恶性肿瘤患者中应用，更安全缺点：1、只能注射给药；2、仍然有HIT风险；3、无有效拮抗剂低分子量肝素低分子量肝素（（LMWHLMWH））第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要监测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。肝素肝素18PPT学习交流LWMHLWMH在血栓栓塞症的应用在血栓栓塞症的应用根据体质量给药；根据体质量给药；肾功能不全慎用并监测抗肾功能不全慎用并监测抗XaXa因子活性，严重肾衰（因子活性，严重肾衰（Ccr30ml/min)Ccr30ml/min)建议建议UFHUFH过度肥胖者或孕妇监测抗过度肥胖者或孕妇监测抗XaXa因子活性调整剂量因子活性调整剂量使用使用11周监测血小板周监测血小板LWMHLWMH与与磺达肝葵钠首选用于磺达肝葵钠首选用于PTEPTE的初始抗凝治疗：的初始抗凝治疗：19PPT学习交流新型胃肠外抗凝药物20PPT学习交流间接间接XaXa因子抑制剂因子抑制剂--磺达肝癸钠21PPT学习交流首个化学全合成的肝素类特首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是异戊糖序列类似物，是FXaFXa选择性抑制剂，在血浆中，选择性抑制剂，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，蛋白结合，不会引起不会引起HITHIT（（血小板减少）。
皮下注射生血小板减少）。皮下注射生物利用度为物利用度为1000%，以原型，以原型从肾脏排泄从肾脏排泄肝素肝素22PPT学习交流--XaXa因子抑制剂因子抑制剂单一化学实体成份单一化学实体成份靶位高度选择性靶位高度选择性半衰期半衰期1717小时，一日给药一次，小时，一日给药一次，无需监测无需监测APTTAPTT结合后，使之与aa因子的因子的亲和力明显增加亲和力明显增加不结合蛋白（除凝血酶）不结合蛋白（除凝血酶）不会引起不会引起HITHIT（血小板减少）。（血小板减少）。23PPT学习交流XaXa内源性途径内源性途径外源性途径外源性途径IIaIIa纤维纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白循环利用循环利用抗凝血酶抗凝血酶(AT)IIII磺达肝癸钠药理作用机制磺达肝癸钠药理作用机制24PPT学习交流普通肝素平均分子量15000 有相似的抗a和a活性 低分子肝素 平均分子量4000-5000 抗a大于a活性 戊糖 平均分子量1728 只有抗a活性 肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较 肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较 25 PPT学习交流 肝素类抗凝药物（凝血因子间接 肝素类抗凝药物（凝血因子间接 抑制剂） 抑制剂） 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗a）增强、半衰期延长 大多有HIT风险：UFHLMWH磺达肝癸钠26 PPT学习交流 磺达肝癸钠的药代动力学特征 磺达肝癸钠的药代动力学特征 几乎全部以原形从尿中排泄27 PPT学习交流 磺达肝癸钠的临床应用 磺达肝癸钠的临床应用 用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。
28 PPT学习交流 磺达肝癸钠在肺血栓栓塞症的应用 磺达肝癸钠在肺血栓栓塞症的应用 磺达肝癸钠特点：：根据体质量给药，1次/d,无需监测中度肾功能不全（Ccr 30-50ml/min)患者剂量减半； 严重肾功能不全（30ml/min）者禁用 不诱发HIT LWMH LWMH与与磺达肝葵钠首选用于 磺达肝葵钠首选用于PTE PTE的初始抗凝治疗： 的初始抗凝治疗： 29 PPT学习交流 肝素 肝素 vs. vs.低分子肝素 低分子肝素 vs. 肝素低分子肝素 生物利用度(SC)15-30% 90% 100% 肝素诱导的血小板减少症（HIT)1% 0.1% 0% 监测抗凝活性常规 非常规 不需要 清除方式网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期（SC)2h 3-5h 17h 10. 根据体重调整 需要 需要 不需要 11. 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以 30 PPT学习交流 新型直接凝血酶抑制剂 新型直接凝血酶抑制剂—— 31PPT学习交流 世界首个小分子直接凝血酶抑制剂 小分子直接凝血酶抑制剂 凝血酶SEMINARS HEMOSTASIS—VOL.23, 199732 PPT学习交流 阿加曲班的药理作用机制的药理作用机制 直接凝血酶抑制剂： 间接凝血酶抑制：肝素/低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。
可逆地与凝血酶活性位点结 合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子， 和的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。 33 PPT学习交流 阿加曲班药代动力学特点 阿加曲班药代动力学特点 浓度浓度 静脉注射，起效快。用药后1-3小时，可达 稳态血药浓度。 半衰期 半衰期 作用时间较短(终端清除半衰期为39-51min) ，停药后短期APTT或者ACT即可恢复 代谢 代谢 肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年龄、 性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测 ，并适当减量。 34 PPT学习交流 直接凝血酶抑制剂，例如阿加
