铂类药物出现于上世纪60年代，自1971年第一位患者接受顺铂治疗至今，已有40多年的发展历程。第三代铂类药物奥沙利铂于1996年在法国率先上市，1999年获准进入中国，已有超过20年临床应用历史。作为大肠癌化疗基石药物，临床上常与5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸钙或卡培他滨联合使用，并广泛用于肝癌、胃癌、食管癌、胰腺癌等恶性肿瘤的治疗。今天， 就让我们跟随中山大学肿瘤防治中心临床研究部李苏教授，从药代动力学的角度，剖析奥沙利铂的临床应用……
奥沙利铂结构特异性
无交叉耐药，组织亲和性更高
奥沙利铂为半前体药物，在水溶液中易水解，草酸基团脱落，转化为活性物质。从结构式可以发现，奥沙利铂有着顺铂的顺式结构，以铂为中心，左侧相比顺铂多了二氨基环己烷作为载体基团，以草酸基作为离去基团（图1）。其中， 二氨基环己烷配体具备疏水性，具有较大的空间位阻，阻止了修复蛋白与DNA的结合；由于载体基团不同于其他铂类，从而避免了铂类交叉耐药性的产生[1]。除此之外，二氨基环己烷配体使得奥沙利铂分子体积更大，脂溶性更强，更容易被细胞摄取。药物活性方面，由于奥沙利铂水解速率比卡铂、奈达铂更快，所以活性高于这两者。
图1. 奥沙利铂分子结构
奥沙利铂药代动力学（ADME）
吸收（A）：
奥沙利铂经静脉或动脉给药进入血液循环，不存在吸收过程。
分布（D）：
进入血液循环后，其药代动力学参数用超滤铂（游离药物）计算。超滤铂是未与血浆蛋白结合的原型药或代谢物，为奥沙利铂活性形式。在分布过程中最重要的药代动力学参数之一就是表观分布容积（Vd），反映药物被组织摄取的能力，数值越大说明组织分布越大，在组织内停留的时间越长。 超滤铂Vd为400~600 L，与组织亲和力极强。对于实体瘤来说，Vd越大，药物作用越强；反之，对于血液肿瘤希望更多的药物停留在血液中而不是进入组织，Vd越小，药效越强。滴注2h结束时，约85%铂迅速扩散入组织内（约50%）或随尿液（约35%）排出，其余铂停留在体循环中（图2）[2]。在血液中，铂与血浆蛋白（主要白蛋白和γ-球蛋白）和红细胞不可逆地结合，结合率为79%~87%，结合过程缓慢，与血清结合6h达到平衡，与血浆蛋白结合24h达到平衡，结合态奥沙利铂无药理活性[3]。虽然如此，并不用担心奥沙利铂与血浆蛋白结合而失去药理作用，因为只有15%的药物留在血液中，且与血浆蛋白的结合是个漫长的过程，大部分药物迅速分布于组织中，其分布半衰期（从血液分布到组织的时间）为15~25 min [2] 。在临床科研中，如若要进行奥沙利铂血药浓度测定，需检测超滤铂的浓度，而非总铂，可采用超滤膜过滤离心法分离出超滤铂和结合铂。
图2. 奥沙利铂在体内的分布及排泄
代谢（M）：
奥沙利铂性质不稳定，在体内多种环境下（H 2 O、NaCl）发生水解转化。草酸脱落，转化为含Cl、OH等基团的活性化合物。奥沙利铂在血液中水解引起血液毒性；在组织液水解后产生器官毒性；在肿瘤组织水解后发挥抗肿瘤作用。与大多数药物不同， 由于不属于细胞色素P450 3A4酶(简称CYP3A4)底物，奥沙利铂主要经非酶途径代谢。正因如此，在肝脏代谢时不容易与其他药物发生药物相互作用，肝功能异常和肿瘤发生肝转移也不影响其药物代谢[2][3]。
排泄（E）：
主要经肾脏排泄，清除率与肾小球滤过率相当。24h排泄率约为36.8%，低于卡铂（77%），与顺铂接近（28%）[3]。因此，奥沙利铂对肾功能的依赖性小于卡铂。此外，清除率与患者体重和肌酐水平相关，可根据患者这两项指标进行剂量的调整。
奥沙利铂临床使用常见问题
如何避免奥沙利铂提前水解产生草酸造成的静脉刺激
奥沙利铂不可用含NaCl等碱性溶液配制，配置后放置时间过长或温度过高易水解生成活性正离子铂和草酸（说明书规定：制备完成的输注液若不立即使用，应贮藏于2~8℃之间且不超过24小时），草酸酸性甚至强于醋酸，导致给药时对血管造成刺激性。因此，在临床用药时应注意规避、降低奥沙利铂带来的静脉刺激，配置后应尽快使用。此外，不同厂家、批次的草酸含量把控也存在差异，当刺激性过强时可考虑更换成不同厂家或批次的奥沙利铂。
补液和护肝药使用注意事项
碱性药物会加速奥沙利铂的水解，应尽量避免同时使用[2]。任何含氨基酸或蛋白质的补液（白蛋白）或巯基化合物（护肝药）会与游离铂结合，降低抗肿瘤疗效，因此也应避免在化疗当天使用。反之，白蛋白、牛奶、巯基化合物，可作为奥沙利铂过量的解毒剂。
肾功能不全患者透析时机
当肌酐清除率下降时（CrCl游离Pt的暴露[4]，或导致毒性增加。透析针对的是血液中的游离铂，游离铂与血清结合6h达到平衡，所以需要在输注6h内进行，建议给药后2~6h内进行透析。
特殊患者剂量调整
低蛋白(白蛋白减低>30%)和贫血患者需降低剂量以减少II级毒性发生；肾功能障碍患者可根据说明书调整或根据群体药代公式调整；轻中度肝功能异常和胆红素异常患者无需调整剂量[2]。
奥沙利铂给药途径探索
奥沙利铂在多癌种中系统化疗地位得到确证。就肝癌而言，由于肝脏有着特殊的双重血供系统，肿瘤组织血供主要来自肝动脉，为其局部治疗的研究开展提供了理论依据。
静脉给药：EACH研究显示FOLFOX方案用于肝细胞癌（HCC）系统化疗疗效显著
EACH研究是一项亚洲多中心，开放标签，随机III期研究，比较晚期HCC患者给予FOLFOX4（奥沙利铂85 mg/m2 iv，d1；亚叶酸钙200 mg/m2 iv d1,2；5-FU 400 mg/m2 bolus，随后持续22h 600 mg/m2 iv，d1-2）对比多柔比星组（50 mg/m2 iv，d1，q3w）的疗效差异。
结果表明，与多柔比星相比，FOLFOX4显著提升了无进展生存期（PFS）和总生存（OS）（图3、图4），同时改善了患者应答率（RR）和疾病控制率（DCR）（表），且两组3/4级不良反应发生率无显著差异[5]。随后，EACH研究针对中国人群的亚组分析也证实，以奥沙利铂为基础的全身化疗方案在中国HCC患者治疗中发挥重要作用[6]。
图3. 随访分析中患者OS情况
图4. 最终分析中患者PFS情况
表. 最终分析中两组RR和DCR情况
奥沙利铂肝动脉给药探索
EACH研究证实了静脉给药FOLFOX方案在HCC中的有效性和安全性。近年来，基于肝癌治疗不同给药模式动力学差异的深入探索，肝动脉给药这种局部治疗模式越来越受到关注。 正常肝脏组织由门静脉供血，而肿瘤组织血供几乎全部由肝动脉提供，门静脉供血则极少。肝动脉灌注化疗 （HAIC）属于介入治疗的一种，使得药物直接进入肝肿瘤供血动脉，不经过静脉系统，靶区域内化疗药物浓度高于静脉给药，从而减少药物与血浆蛋白的结合，有效降低静脉化疗药物毒副反应（图5）。同时，动脉给药避免了消化道首过效应，提高肝内局部药物浓度。
图5. 两种给药方式区别
奥沙利铂具有组织亲和力高、分布广泛的特点，静脉给药分布到肝脏的有效浓度较低。因此适合进行肝动脉给药来增加局部药物浓度。灌注时间和剂量时影响肝脏摄取率的重要因素，超过肝脏摄取率，过多的药物将进入全身血液循环。目前，奥沙利铂在HAIC最佳的给药模式仍在探索中。
中山大学肿瘤防治中心研究团队发起的一项前瞻性单臂II期研究证实，在索拉非尼中加入FOLFOX的HAIC能为合并门静脉侵犯的HCC患者带来良好生存获益，且毒性可接受[7]。为进一步比较方案之间的优劣性， 研究团队在国内5家医院开展了一项随机、开放性、平行对照III期临床试验，以探究索拉非尼单药治疗和索拉非尼联合HAIC治疗合并门静脉侵犯的HCC患者疗效和安全性。247例患者随机接受索拉非尼联合HAIC（奥沙利铂85mg/m 2 ，亚叶酸钙400mg/m 2 ；5-FU 推注400mg/m 2 ，2400mg/m 2 动脉内灌注46h，每3周1次）治疗或单独索拉非尼治疗（图6）,该研究于2019年发表在JAMA oncology上 [8]。
图6. 研究设计
研究结果显示， 与索拉非尼相比，索拉非尼联合HAIC延长了患者中位OS（13.37个月对 7.13个月，P；且索拉非尼联合HAIC组RR（40.8%对2.46%；P）和中位PFS（7.03个月对2.6个月；P）均高于索拉非尼组（图7）。安全性分析显示索拉非尼联合HAIC的治疗方案毒性可接受。
图7. 患者生存获益情况
基于这项研究的结果，在最近更新的泛亚肝癌指南[9]对于BCLC部分B期及C期肝癌做了HAIC治疗推荐(图8)。
图8. 泛亚肝癌指南HAIC治疗推荐
小结
作为新一代经典铂类药物，奥沙利铂已积累了丰富的临床实践成果，尤其在消化肿瘤领域体现出不俗的治疗价值。随着治疗方案和给药方式不断优化，相信奥沙利铂能为更多肿瘤患者带来福音！
参考文献：
[1] 广东省药学会. 铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识. 2018.
[2] 注射用奥沙利铂说明书
[3] Graham MA, et al. Clin Cancer Res. 2000 Apr;6(4):1205-18.
[4] Massari C, Brienza S, Rotarski M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2000;45:157-64.
[6] Qin S, et al. Oncologist. 2014 Nov;19(11):1169-1178.
[7] He M, et al. Cardiovasc Intervent Radiol. 2018;41(5):734-743.
[8] He M, et al. JAMA Oncol. 2019 Jul 1;5(7):953-960.
[9] Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with intermediate and advanced / relapsed hepatocellular carcinoma: a TOS-ESMO initiative endorsed by CSCO, ISMPO, JSMO, KSMO, MOS and SSO. Chen LT, et al. Ann Oncol. 2020 Mar;31(3):334-351.
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