原创 金迪 王玉伟 医学界风湿免疫频道 收录于话题#风榜定案 62 个内容 #狼疮性肾炎 1 个内容
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从3个方面详细分析
前情提要
年轻的女性患者，8个月前开始出现多个关节肿痛，数天前出现皮肤紫癜、发热，入院后检查发现血液系统、肾脏的损害，多个免疫学指标异常，初诊为系统性红斑狼疮（SLE），但是患者进一步行皮肤和肾脏的活检，其病理表现却颠覆最初诊断。
01
案例简介
一名35岁的日本女性因“多关节痛8个月，全身多处皮肤紫癜4天”住院。
患者告知，在8个月前就开始双侧肩、肘及手部多个关节肿痛和晨僵，当时未在意。入院前4天出现多处皮肤紫癜。入院查体时，患者存在发热，血压106/67mmHg，紫癜病灶散布在上肢、臀部和下肢（图1a和b）。左膝关节浮髌征阳性。
在实验室检测中，血常规提示白细胞数、淋巴细胞数减少及贫血，血沉升高，尿蛋白（++），尿沉渣提示变形红细胞血尿，血清补体水平低，抗核抗体（ANA）阳性（1:320），抗ds-DNA抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺过氧化物酶、抗甲状腺球蛋白抗体和髓过氧化物酶（MPO）-抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）水平升高。其余检测均未见明显异常。患者无口干或眼干症状，唾液分泌量、Schirmer试验、角膜荧光素染色试验均正常。患者拒绝行唇腺活检。
排除感染等其他疾病，患者因多关节炎、淋巴细胞减少、蛋白尿、ANA和抗ds-DNA抗体等免疫指标异常，最初被诊断为SLE。
图1 患者查体皮肤表现及活检组织病理表现。紫癜散在腿部（a）和紫癜的放大图像（b）。左下肢活检标本显示真皮小血管周围有包括中性粒细胞在内的炎性细胞浸润，这与白细胞破碎性血管炎（苏木精-伊红染色）一致（c-f）。
然而，MPO-ANCA水平明显升高，皮肤表现并不符合典型的SLE所致的皮损特点。患者进一步行皮肤活检，提示白细胞碎裂性血管炎，无明显的免疫复合物沉积（图1c-f）。
肾活检（图2a）示坏死性肾小球肾炎伴纤维细胞新月体形成。免疫荧光染色示免疫球蛋白M（IgM）和C3c仅沉积在系膜区和周围毛细血管（图2c-f）。电子显微镜示无电子密度物沉积（图2b）。
图2 肾脏活检病理表现
01
根据上述信息，你认为此病例最恰当的诊断是以下哪一项？
A. SLE
B. ANCA相关性血管炎（AAV）
C. SLE/显微镜下多血管炎重叠
D. 混合结缔组织病
E. 其他
（点击选项查看答案）
患者诊断及后续治疗情况：
皮肤活检为典型的AAV表现。肾脏组织病理学表现类似于ANCA相关性肾小球肾炎，而不是狼疮性肾炎。根据这些活检结果和MPO-ANCA阳性，在SLE的基础上，又作出显微镜下多血管炎（MPA）的诊断。综上，患者最终考虑诊断为SLE和MPA重叠。
治疗上予以甲泼尼龙冲击，之后予以泼尼松（50mg/d）口服和环磷酰胺（15mg/kg）静脉滴注。治疗后，关节症状、肾功能和皮肤表现均明显改善（图3）。在确诊5年后，患者病情已接近缓解。
02
案例小结
年轻的女性患者，存在多关节炎、白细胞减少、淋巴细胞减少、ANA和抗ds-DNA抗体以及低补体、蛋白尿，最初被诊断为SLE。然而，MPO-ANCA明显升高，结合肾脏和皮肤活检的结果提示AAV。
到此，案例就分享结束了，或许大家还意犹未尽，对案例的诊断以及其背后的机制可能有所疑惑。接下来，我们就从以下三个方面来详细分析~
一
临床症状复杂，谁才是“罪魁祸首”？
首先，我们需要考虑这个病例的诊断问题，是ANA、抗ds-DNA抗体阳性的年轻起病的MPA，抑或是MPA和SLE之间的重叠？
此病例均符合SLE和MPA的分类标准。另外，SLE和MPA有共同的临床症状，如关节痛、皮疹、肾炎和发热等表现。关节痛既是SLE又是MPA的症状。
患者有8个月的关节炎病史，很难确定这个病例中关节炎的“罪魁祸首”是SLE或者是MPA。关节炎是SLE最常见的症状之一，可能出现在确诊数月甚至数年之前。在患者出现关节炎症状之后，又呈现累及皮肤和肾血管的AAV表现，综合考虑该病例为SLE/MPA重叠综合征。
二
集多种免疫病于一身，探索背后机制
其次，我们再来分析为何同一患者会发生两种或两种以上的免疫性疾病。关于其机制有多种假说。SLE患者常常合并其他自身免疫病，与SLE相关的自身免疫性疾病包括自身免疫性甲状腺疾病、干燥综合征和抗磷脂抗体综合征。然而，血管炎和这一组之间的重叠很少见。
另外，中性粒细胞活化是SLE和AAV重叠的另一种可能机制。虽然MPO-ANCA已被证明在AAV的发病机制中起主要作用，但中性粒细胞胞外陷阱（NETs）和伴随的NETosis对于MPO-ANCA的产生有重要作用。此外，还有药物影响，如丙基硫氧嘧啶可通过NETs途径发生SLE/AAV重叠综合征。此例患者并无感染及药物暴露的因素。
三
当SLE遇到AAV，会擦出怎样的火花？
我们已了解，虽然SLE和AAV具有共同的器官受累，如关节、皮肤和肾脏，但两者却是不同的疾病，在年龄、性别、特异性自身抗体和病理方面都有不同的表现。
Hervier等学者认为，与SLE相关的AAV可能属于一组称为SLE/AAV重叠综合征的疾病，而不是这两种疾病偶然的组合。尽管如此，这两种情况在同一患者中发生的情况较罕见。
早有报道在SLE患者中可以检测到MPO-ANCA，根据目前的资料，p-ANCA的阳性率为9.5%~31.4%，MPO-ANCA的阳性率为0~23.8%，但缺乏相关临床特征的描述。近期报道探讨MPO-ANCA在狼疮性肾炎的病理作用，MPO-ANCA阳性患者可能会表现为肾组织病理活动性较高，肾功能较差。
03
断案心得
35岁女性，有多关节痛、皮疹和肾功能损害，经完善血清学和病理学检查后诊断为SLE/AAV重叠综合征。在临床工作中，对于疑似SLE重叠血管炎的病例，建议及时进行ANCA测定和必要的组织活检等，结合病理和免疫学结果优化治疗策略，以改善患者预后。
参考资料：
[1]Hounoki H , Shinoda K , Matsui A , et al. A Case of Systemic Lupus Erythematosus and Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies-Associated Vasculitis Overlap Syndrome[J]. Case Reports in Rheumatology, 2021, 2021:1-6.: A Fatal Trio[J]. Modern Rheumatology Case Reports, 2021.
[2]C. Li, M. L. Zhou, D. D. Liang et al., “Treatment and clini-copathological characteristics of lupus nephritis with anti-neutrophil cytoplasmic antibody positivity: a case-control study,”BMJ Open, vol. 7, no. 7, Article ID e015668, 2017.
[3]T. Turner-Stokes, H. R. Wilson, M. Morreale et al., “Positive antineutrophil cytoplasmic antibody serology in patients with lupus nephritis is associated with distinct histopathologic features on renal biopsy,”Kidney International, vol. 92, no. 5, pp. 1223–1231, 2017.
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