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识林邀请了许多来自企业一线的专业人员，作为识林的“向导”，回答大家的疑问。

以下是近期来自向导的优质回答，供大家参考探讨。

Q1.如何开展设备、设施的定期审核评估？

—关于非法规/指南等强制的再验证周期设备设施，如何开展定期审核评估和周期的确定？

向导@圣人有点冷：

需对设备的关键性进行评估，可参考ISPE调试与确认（第二版）系统影响评估（8个问题），对系统进行分级，分为之间影响系统、间接影响系统、无影响系统，评估为直接影响系统的再对其进行再确认周期的判定，分为强制再确认周期，这个是法规规定的，如灭菌器，A级洁净区空调等；非强制性，根据系统的风险，从严重性、可能性、可探测性进行打分并计算RPN。根据RPN确认再确认周期。

同一台设备根据其使用的用途可以制定不同确认周期，例如冰箱，在仓库、生产和QC实验室储存的物料是不一样的，自然风险也不一样。

评估可参考下表：

Q2.原料药遮光储存可以用双层透明薄膜袋加纸板桶包装吗？

—原料药遮光储存可以用双层透明薄膜袋加纸板桶包装吗？还是必须用黑色袋子包装再用纸板桶？

向导@浮云之树：

如何选择其实应该从API自身的性质去分析评估。

对于遮光和避光，参照药典四部凡例，

可以看出，遮光的要求是更严格的，而需要遮光的API肯定是对光更加敏感的，否则完全可以把储存条件改为避光。

其次，对遮光的定义也写了，可以是黑色材料包裹的无色透明容器，因为黑色材料已经可以完全隔绝光线了。并非强求内容器一定是黑色袋子

所以你们应该考虑三点：

1. 该API的光稳定性如何，是否真的需要遮光。

2. 如果确要遮光。储存容器（外）要满足不透光的要求，双层塑料袋当然可以，但是你们的纸板桶能做到黑色袋子那样的隔绝效果吗？如果能证明同等效果就可以用。不要主观的认为纸板桶一定可以，要有证据。很多纸板桶是有一定的透光的。

3. 建议还要考虑到在制剂投产中会不会存在，把塑料袋装的API取出桶后还会放置一段时间的情况，如果有那么最好还是要把内容器换为双层塑料袋再外套黑色袋。

当然，不确定你说的黑色袋子是不是就是直接用黑色袋作为内容器。考虑到可能会有溶出什么的，建议还是以透明薄膜袋作为内容器。

Q3.方法转移对比实验的可接受标准？

向导@Yiran

2022.11.07-08 中检院注册检验培训课程中“分析方法的开发及转移”PPT中给出的WHO建议的对比检验可接受标准如下表，供参考，希望对你有帮助！

Q4.天平日校时砝码采用真值还是标示值计算范围？

— 天平日校时砝码采用真值还是标示值计算范围？有没有出处？

向导@寻找流星落：

你好，采用标示值。

首先，砝码本身的存放、保管是具有特定要求的，其本身材质也较为稳定，产生变化的风险很低；

其次，从定义来说，GMP环境下，校准的定义可参见中国GMP指南 厂房与设备中2.6校准部分：

校准（Calibration）：是指“在规定条件下，为确定测量仪器或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作。”

另，根据JJF1001-1998《通用计量术语及定义》，对于真值来说，其本身是具有不确定性的。一般也会采用约定真值，即对于给定目的具有适当不确定度的、赋予特定量的值。这个约定真值，从实践看通常体现为标识值。

Q5.生物药数字修约原则 先比较还是先修约

—生物药数字修约原则

1：是先判断是否合格再修约至与可接受标准一致？还是先修约至与可接受标准一致再判断是否合格？

2：若需要先判断是否合格再修约，是仅对药品及中间产品检测适用，还是对其它检测如物料检测/公用系统检测等均适用此原则？

向导@空空如也：

《数值修约规则与极限数值的表示和判定》GB/T 8170-2008标准中提到了两个比较方法：

4.3.2. 全数值比较法---将测试所得的测定值或计算值不经修约处理（或虽经修约处理，但应标明它是经舍、进或未进未舍而得），用该数值与规定的极限数值比较，只要超出极限数值规定的范围（不论超出程度大小），都判定为不符合要求。例如：药品或中间产品某项CQA纯度检测结果为96.96%，若标准为≥97.0%，可以直接判定为不合格。

4.3.3. 修约值比较法---将测定值或其计算值进行修约，修约数位应与规定的极限数值数位一致。同样应用上面的例子，药品或中间产品某项CQA纯度检测结果为96.96%，先修约后为97.0%，若标准为≥97.0%，可以直接判定为合格。

由上可知，不同的比较方法，会导致不同的判定结果。

GB/T 8170-2008中规定：“4.3.1.2当标准或有关文件中，若对极限数值（包括带有极限偏差值的数值）无特殊规定时，均应使用全数值比较法。如规定采用修约值比较法，应在标准中加以说明。”

GB/T 8170-2008中提到“4.3.4两种判定方法比较，……对于同样的极限数值，若它本身符合要求，则全数值比较法比修约值比较法相对较严格”。

《中国药典》2020版凡例中“试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，而后根据有效数字的修约规定进舍至规定有效位。计算所得的最后数值或测定读数值均可按修约规则进舍至规定的有效位，取此数值与标准中规定的限度数值比较，以判断是否符合规定的限度”。

E.P. 10.0版：In determining compliance with a numerical limit, the calculated result of a test or assay is first rounded to the number of significant figures stated, unless otherwise prescribed.

USP：The observed or calculated values shall be rounded off to the number of decimal places that is in agreement with the limit expression. Numbers should not be rounded until the final calculations for the reportable value have been completed.

药典中提示采用修约法比较法。由于极限数值发生一般比较少见，因此一般先修约再比较和先比较再修约的判定结果一样。

除非特殊情况下，发生极限报告数值，修约值比较法和全数值比较法两种方式可能判定结果不一样（如上述关于“纯度”的例子）。这种情况下修约值比较法虽判定合格，但建议基于风险与历史检测数据进行趋势分析，采取必要的调查（如OOT）、评估或其它适宜处理措施。

Q6.pre-IND时是否需要递交风险控制计划（RCP）？

—请教各位老师，pre-IND时是否需要递交风险控制计划（RCP）呢？之前看到有些公司会交，但我没有找到有相关法规说必须要交。希望有经验的老师可以多多指教，谢谢！

向导@Rich

2022年10月28日回答更新

国家药品监督管理局药品审评中心于2022年10月27日发布了《药物临床试验方案审评工作规范（征求意见稿）》，其中要求Pre-IND会议中提交风险管理计划。虽然该文件还在征求意见，但是建议提交风险管理计划。

2022年10月10日原回答：

法规没有要求要交。交不交取决于你沟通交流会问的问题是什么。如果RCP是问题的支持性资料，当然就得交，如果不是，就不必交。

有种说法是Pre-IND是IND的预审评，所以最好一股脑把全套CTD资料都交上去，让老师预审评。根据个人的项目经验，这种问法收到的答复差异性会比较大，大多数收到的回复会比较笼统，但是也会有老师给出比较具体的建议。之前记得有个药审中心沟通交流座谈会会议纪要，里面有CDE的审评老师明确表示更加喜欢明确的问题：

当然，从企业的角度来说，不管怎么样，都值得一试，。

最后，我还想提自己的两点感受和理解：

第一，沟通交流会反馈的质量如何，除了问问题的技巧之外，更重要的，还有药品的临床意义。

第二，“法规要求是最低要求”的意思是，做工作不能只盯着法规，必须思考在没有法规的情况下，我能怎么解决这个问题，想好之后再回过头拿法规来查漏补缺。世间没有人是天天按照刑法民法上的要求生活的。

【参考资料】

《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》

《药审中心沟通交流企业座谈会-会议纪要》

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