近年来，国家药品监督管理局建立了在药品研制和注册过程中的沟通交流机制。该文总结了近年来有关建立药品审评沟通交流制度的改革政策以及具体法规、规章内容，对沟通交流的渠道、流程、方式、类型等进行梳理，并基于临床实践总结、申请临床试验、临床试验期间、上市申请及上市后的再研究等全过程对新药沟通交流的现状进行总结，以期为申请人更好地开展沟通交流工作提供参考。

万志红

前CDE 细胞治疗药物临床专业审评员

2023

第三军医大学医学博士，美国国立卫生研究院血液研究所博士后访问学者。曾在第三军医大学第一附属医院和解放军第302医院从事临床和研究工作，承担国家自然科学基金、北京市及军队重点项目等多项课题，作为第一或通讯作者在JCI、JVI等发表SCI论文十余篇。前CDE生物制品临床部审评员，具有免疫细胞、干细胞、治疗性疫苗、溶瘤病毒和基因治疗产品等的审评经验。主导完成国内首个上市CAR-T细胞产品（阿基仑赛注射液）的上市审评和《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则》的撰写。

一

沟通交流的历史沿革

沟通交流是在药物研发与注册申请技术审评过程中，申请人与药审中心审评团队就现行药物研发与评价指南不能涵盖的关键技术等问题所进行的沟通交流。沟通交流的意义是申请人和审评团队进行信息互换共享并且达成一致意见的过程。对于申请人，与监管部门良好的沟通交流，可以提高研发效率和质量，完善申报资料，同时加速申报和优化申报流程。对于审评团队，良好的沟通交流可以提高申请人的申报质量，从而提高审批的效率。另外，一些创新药，提前跟审评部门进行沟通交流，可以使审评团队对创新药有提前的准备。

2012年CDE最初发布《药品审评中心与注册申请人沟通交流管理规范》，经过近十年的发展，到2020年出台新的管理办法。沟通交流制度自2015年42号文的第5条，2019年《药品管理法》的27条，以及《药品注册管理办法》的第16 条，都对沟通交流机制有描述。直到 2020年《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》针对这几个要求出台的条例做出详细的解读。

二

沟通交流机制

目前的沟通交流制度是以问题为导向。首先由申请人提出问题，无论是重大技术问题、注册法规和一般技术问题，都通过与审评CDE沟通交流；最终以达成科学共识，进行解释解读、指导研究开发或者提供解决途径来解决问题；帮助申请企业顺利开展临床试验以及产品的顺利上市。

沟通交流机制是多渠道、多层次的。多渠道的沟通交流机制，包括两部分，一部分是关键性的技术问题。例如常规意义上的沟通交流会议，主要通过面对面视频、电话或书面回复的方式，一般包括三类会议。另一部分是一般性技术问题，例如通过申请人之窗、电话和邮件跟CDE进行沟通交流，技术问题的回复时间是15天，非技术问题是10天。最终CDE 会将这些共性问题定期发布在CDE的网站上。多层次的沟通交流机制。新管理办法发布之前，在IND之前需要跟CDE进行沟通交流，且来申报IND时，必须有沟通交流的会议纪要。新管理办法发布之后，有三种情况。第一，依法应沟通交流，主要是针对申请附条件批准或者优先审评审批程序的产品，申请人应当按要求提出沟通交流申请。第二，原则上应当沟通交流，首次新药临床试验申请前、预防用和治疗生物制品上市许可申请前，申请人原则上应当进行沟通交流。第三，可以沟通交流，对于其他的沟通交流情形，均列为可以沟通交流的情形，不再作具体要求。

三

沟通交流分类

沟通交流会议的主要类型分三种，I类会议主要是在药品研发中的重大安全性问题，或者突破性治疗的重大技术性的问题，一般回复是30个工作日。II类会议是最常见的，pre-IND、 pre-NDA以及确证性临床试验开展前的沟通交流都属于II类，申请后60个工作日召开。III类是除I、II类以外的其他沟通交流会议，一般是75个工作日。

沟通交流贯穿创新药的整个研发过程，其中pre-pre-IND是非正式的沟通交流。如果企业有首创药，可以通过pre-pre-IND的方式提前和监管部门沟通交流，有助于加快产品的研发进程。

2021年CDE药品审评报告，对近五年CDE沟通交流进行概述。自2017年到2021年，高峰交流的数量是逐年上升的。2021 年交流的会议主要集中在II类会议，最多的是pre-IND，第二是pre-NDA。

四

沟通交流重点和资料准备

临床试验的不同节点沟通交流重点有差异。

临床试验申请前会议（pre-IND），沟通交流重点是产品的临床价值、临床定位、立题依据、临床开发计划以及早期探索性临床试验方案。资料准备需要文献调研，包括疾病的背景、国内外临床诊治情况、以及未满足的临床需求；产品的临床优势和临床研发计划；早期探索性临床试验方案。

最常见的II类会议（确证性临床启动前会议），沟通交流重点是已完成的临床试验是否支持开展确证性临床试验；讨论拟开展的确证性临床试验详细方案。资料准备包括已完成的临床试验总结报告；既往与药审中心的沟通交流记录；拟开展的确证性临床试验详细方案，同时在做临床试验设计和统计假设时，需要统计部门确认试验方案。

药品上市许可申请前会议（pre-NDA），沟通交流重点是现有临床研究数据是否满足药品上市许可的技术要求，说明书的确定，上市后风险控制的要求。资料准备包括确证性临床试验数据；既往与药审中心的沟通交流记录；说明书初稿；上市后的风险控制计划初稿。

五

沟通交流的常见问题

第一，提供的资料不完整。一方面是应该做的研究内容没做，包括预定实验还未完成；对CDE发布的相关指导原则和技术要求不熟悉；仅有预实验结果，例如动物毒理实验未在GLP实验室完成。另一方面是有保留地提交资料，存在问题暴露不充分。例如基因治疗的产品，申请时出于对资料保密的考虑，质粒的来源、改进的基因编辑的位点没有提交给CDE。提交资料不完整不符合沟通交流的要求，资料会被退回。

第二，沟通交流问题不清楚、不具体，没有针对性。沟通交流是以问题为导向的交流，不等于预审评。最典型的问题是本项目已完成的药学研究、非临床研究是否支持IND申请？本项目的临床试验方案是否合理？是否支持本品上市？针对这样大范围的问题，审评无法给出针对性的建议，进而影响IND申报的成功率。

第三，沟通交流的选择节点不对。例如pre-IND时，是否同意本品的III期临床试验方案，是否同意本品纳入突破疗法、优先审批和附条件批准。沟通时间是不对的，如果要问III期临床方案，应在确证性临床试验启动前提交沟通交流。而突破性疗法、优先审评和附条件批准，都有自己提交沟通交流的时间节点。这种情况审批无法给出意见，浪费沟通交流的机会和时间。

第四，沟通交流的技术要求，在正式申请到IND时没有得到修改和补充。在新药品管理办法发布后，IND实施60天末时许可，在审批期间不允许提交新的资料。因此如果沟通交流要求没有在IND申报中得到修改，很有可能申请会被CDE拒绝，影响IND的申报成功率。

六

临床专业常见沟通问题

第一，是否同意产品的起始剂量、给药次数、给药间隔。监管考虑首先参考申请人已开展的非临床研究结果；其次是IIT研究结果；如免疫细胞产品，动物实验参考价值有限，可参考同类产品的起始剂量、给药方式、安全性，建议申请人提交相关支持性证据。

第二，是否同意拟申请的适应证及入排标准。监管考虑主要是疾病未满足的临床需求、产品的作用机制、可能的安全性风险等。例如适应症拟定复发难治性多发性骨髓瘤，这种情况下建议申请人他要提供复发难治性的详细定义，要明确受试者必须接受哪些标准治疗，以获得审评中心针对性的意见。

第三，产品申报是否接受IIT研究、境外数据、真实世界数据。监管部门对IIT临床研究数据支持注册要求非常严格，包括药学、非临床，以及临床实验是不是符合GCP，各个层面来评估临床数据可信度，以及真实世界数据能不能支持。

七

真实世界研究的不同应用场景

《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则》征求意见稿于2022年8 月在 CDE官网发布。起草背景自 2020 年开始，CDE相继发布好几个真实世界证据支持药物研发和审评的指导原则。随着真实世界研究日趋活跃，与各监管部门的沟通交流也增多。在此背景下，指导原则是针对申请人与审评机构开展真实世界证据支持注册申请的沟通交流，给出具体要求和指导性建议。

真实世界研究有不同的应用场景，是注册临床试验的重要补充。

第一，确证性临床试验开展前可以做真实世界研究。一般是流行病学特征、疾病自然史、人群特征和临床结局，为后面的临床试验设计提供依据。

第二，为新药注册上市提供有效性和安全性的证据。举两个例子，第一个针对罕见病和晚期肿瘤，美国KITE生物技术公司研发的CAR-T细胞产品阿基仑赛注射液（阿基仑赛；Yescarta，Axicabtagene Ciloleucel，Axi-Cel；FKC876）正式获得了上市批准。它是治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤，利用外部对照支持单臂上市，外部对照则通过真实世界数据分析得到。复发难治大B细胞淋巴瘤缓解率是20%，FDA 接受了外部对照20%的数据；依靠单臂临床试验，批准了阿基仑赛注射液上市。另一个例子是诺华Zolgensma首个治疗脊髓性肌萎缩（pinal Muscular Atrophy, SMA）的基因疗法。上市同样用的外部对照，通过观察自然病史，将SMA患儿的独坐、独立行走等发育里程碑，作为临床试验的疗效终点。

第三，上市后的研究也是临床试验中比较常见的应用场景。例如可以通过观察性的研究，产品上市以后观察产品的长期有效性和安全性、罕见不良反应、新增适应症以及适应症人群的外推。例如FDA批准的第一个免疫细胞治疗产品Provenge，治疗晚期转移性的前列腺癌产品，并且是首个被美国FDA批准上市的前列腺癌自体免疫细胞疗法。它的随机双盲对照试验结果，在Provenge治疗组有脑血管意外的不良反应，似乎是比对照组机率高。FDA要求在批准产品上市后，Provenge需要做一个真实世界研究，收集1500例上市后产品的安全性。最终完成1500 例真实世界研究后，发现脑血管意外的发生率不比自然发生的脑血管意外更高，所以这是完成的罕见不良反应的观察。另一个例子，不管是美国批准的CAR-T细胞，还是中国批准的两个CAR-T产品，都要求上市后做1500-2000 例的真实世界研究，观察产品的不良反应和安全性。第二种情形，确证性临床试验无论是RCT或者单臂临床试验，真实世界研究都可以作为它的补充。国外已经上市的产品，也可以通过在国内（如海南乐城）开展真实世界研究，支持产品在国内上市。

八

RWE沟通交流指导原则

沟通交流会议讨论的第一个核心问题，是开展真实世界研究的必要性和可行性。第一，开展真实世界研究，需要回答的临床问题；包括疾病背景、未满足的临床需求。真实世界研究的应用场景是什么？是为新增适应症、适应症人群的外推 、为单臂试验建立外部对照，或者是国外已上市国内未上市的临床急需药。需要把回答的问题，提供足够的证据给监管部门。第二，真实世界研究能否回答面对的临床问题。涉及到科学有效性监管的要求，哪些场景是监管能够接受的，以及真实世界研究的可操作性及伦理问题。第三，开展真实世界研究整体研发的策略。包括观察性研究、实用临床试验和单臂研究设计。不同的场景有不同的研究设计，可以参照药物真实世界研究设计方案的框架指导原则。得到了真实世界数据，怎么把真实世界数据转化成真实世界证据，CDE也是有很明确的指导原则。

沟通交流会议讨论的第二个核心问题是研究方案。与开展临床试验前沟通交流要求是一样的，CDE接受开展真实世界研究的要求，需要给监管部门提供研究方案、选择的目标人群、入排标准，以及对照组、样本量和统计分析。需要有敏感性分析，保证产生证据过程的透明性，包括数据的收集、清洗和优化的办法。最重要的是实施过程保持透明，研究方案需提前公开，不能存在挑选数据的过程。

另外不同真实世界研究节点的沟通交流要求也是不一样的。第一，研究实施前的可行性论证，包括研究目的、应用场景，RWE使用的可行性、研究方案、统计学分析方法等。第二，如果真实世界研究已经开展了，实施过程中发现一些问题，需要重大变更，也需要与监管进行沟通。第三，研究完成后资料递交前，完成真实世界研究后，要把数据提交给CDE。

九

与监管部门高效沟通的关键要素

申请人是沟通交流的主体，应熟悉现有药品研发相关的法律、法规和技术指导原则。

沟通交流应在申请人有充分的研究基础上，以问题为导向、基于已有数据进行科学的讨论。清晰具体、有针对性的沟通交流问题能获得监管部门最有效的技术指导。

沟通交流后的技术要求应在IND正式申报资料中进行修改和补充，提高IND申报成功率。

把握沟通交流时机，提高沟通交流效率和质量，加快创新药的研发进程。