-翻译并摘要自JAMA JAMA.2020;323(19):1945-1960.doi:10.1001/jama。2020.4006

前言

全球约1.25亿人患有银屑病。银屑病患者的发病率较高，炎症性关节炎、心血管代谢疾病和心理健康疾病的发病率也较高。斑块状银屑病是银屑病最常见的类型。斑块状银屑病近年来的进展包括发病机制、遗传学、合并症和生物制剂治疗。斑块状银屑病与许多合并症相关，包括银屑病关节炎、心血管代谢疾病和抑郁症。对于轻度银屑病患者，外用药物仍然是主要治疗方法，它们包括外用皮质激素、维生素D衍生物、钙调磷酸酶抑制剂和角质层分解剂。美国皮肤病学会-国家银屑病基金会指南推荐将生物制剂作为中重度斑块状银屑病一线治疗的选择，因为它们在治疗中重度斑块状银屑病方面有效，且安全性可接受。具体而言，肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂包括依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗和英夫利昔单抗。其他生物制剂抑制不同的细胞因子，如细胞因子的p40亚基IL-12和IL-13抑制剂(ustekinumab)、IL-17抑制剂（secukinumab、ixekizumab、bimekizumab和brodalumab）以及IL-23的p19亚单位抑制剂（guselkumab、tildrakizumab、risankizumab和mirikizumab）。抑制TNF-α、p40IL-12/23和IL-17的生物制剂也获批用于治疗银屑病关节炎。口服治疗包括传统药物如甲氨蝶呤、阿维a、环孢菌素和阿普斯特（一种磷酸二酯酶4抑制剂）。最常用于治疗斑块状银屑病的光疗法是窄谱UV-B光疗。银屑病是一种炎症性皮肤病，与多种合并症相关，并显著降低患者的生活质量。外用药物仍然是治疗轻度银屑病的基础。中重度斑块状银屑病的治疗进展包括抑制TNF-α、p40IL-12/23、IL-17和p19IL-23的生物制剂以及口服磷酸二酯酶4抑制剂。

一 轻度银屑病的治疗

轻度银屑病的定义不同，但通常累及的体表面积不到3%至5%。银屑病的总体治疗方法从银屑病关节炎评价开始，因为无论银屑病的严重程度如何，活动性银屑病关节炎都可能会改变治疗选择，应选择有利于对银屑病和银屑病关节炎均有效的治疗。对于轻度银屑病患者，治疗选择包括外用皮质激素、维生素D衍生物、钙调磷酸酶抑制剂、角质层分解剂和靶向光疗。

1.1 外用皮质激素

外用皮质激素是大多数轻度或局部银屑病患者的主要治疗方法。外用皮质激素通过下调编码促炎性细胞因子的基因发挥抗炎、抗增殖和局部血管收缩作用。一般而言，如果使用了适当的规格且患者依从处方使用，外用皮质激素对轻度或局部银屑病有效。局部外用皮质激素的疗效基于强度（使用血管收缩试验确定）不同，美国的标准分为7类。I类的效力最强（效力过强），VII类的效力最弱（效力最低）。外用皮质激素的规格和剂型选择应基于身体部位，以尽量减少不良反应并最大程度提高依从性。对于躯干和四肢，可以使用中效局部外用皮质激素（I-III类）。如果病变部位较厚，建议使用强效局部皮质激素。对于面部、腋窝、乳房下和腹股沟区域，通常首选低效局部皮质激素（VI和VII类）。外用皮质激素治疗轻度或局部银屑病有多种方案。在活动性银屑病的急性期，患者可以每日2次外用皮质激素，直至皮损清除或几乎清除。一旦病变处于静止期，患者可以转换为每周两次（例如，星期一和星期四）使用局部制剂（例如，局部皮质激素样制剂、维生素D衍生物或钙调磷酸酶抑制剂）。这种在病变静止时进行局部治疗的方案，被称为维持阶段的序贯治疗，可降低复发风险。外用皮质激素可与外用维生素D衍生物或角质分解剂联合使用，可作为在不同时间应用的2种单独的药物，或作为联合制剂中的单一药物。复方制剂包括(1)外用皮质激素与外用维生素D衍生物，如倍他米松二丙酸酯和卡泊三醇，或(2)外用皮质激素与角质分解剂，如氟倍他索丙酸酯和他扎罗汀复方制剂。联合制剂比任一单药治疗具有更好的效果。需注意，在儿童中，由于外用皮质激素可能导致下丘脑垂体和肾上腺轴抑制以及其他全身效应的潜在风险，应避免在较大的体表面积长期每日使用强效皮质激素（即，I类或II类）。

1.2 外用维生素D衍生物

局部维生素D衍生物与T细胞上以及角质形成细胞上的维生素D受体结合从而阻断角质形成细胞增殖并促进角质形成细胞分化。在美国，外用维生素D衍生物有3种类型：骨化三醇联合卡泊三醇或卡泊三醇。单独使用时，局部维生素D制剂的疗效中等。只要患者没有肾损害，可以大量使用外用维生素D衍生物。儿童银屑病患者外用维生素D的最大推荐剂量是每周50g，成人银屑病患者是每周100g。其主要不良反应为灼热和刺激，可发生于高达35%的患者中，通常随使用时间推移而减轻。

1.3 外用钙调磷酸酶抑制剂

局部外用钙调磷酸酶抑制剂通过抑制IL-2和IFN-γ的合成阻断T细胞活化。外用钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司和吡美莫司，经常用于治疗面部和间擦部位的银屑病，长期使用不会引起皮肤萎缩不良效应。高达71%的患者在8周后可能发生清除性或几乎清除性银屑病。常见的不良反应包括皮肤刺激，特别是在严重发炎的皮损中。在转换为外用钙调磷酸酶抑制剂之前先用外用皮质激素治疗可减少这种反应。

1.4 局部角质层分解剂

局部角质分解剂包括局部他扎罗汀和水杨酸。外用他扎罗汀是一种维a酸，可抑制角质细胞增殖，有助于破坏斑块上的厚鳞屑。多达63%的患者在使用12周后，银屑病可能至少改善50%。常见的不良反应包括灼热和刺激，可通过使用较低浓度、乳膏剂型、隔日给药或与外用皮质激素联合使用减轻。外用水杨酸是另一种角质分解剂，可减少结痂，但也可能引起刺激，儿童应避免使用。

1.5 靶向光疗

光疗（也称为光疗）包括暴露于特定波长的光。光疗已用于治疗斑块状银屑病患者数十年。与日光不同，光疗产生的特定波长可用于治疗银屑病，它能最大限度地减少致癌作用。而全身-部位光疗用于治疗更广泛的银屑病，靶向光疗用于治疗局部斑块状银屑病。靶向光疗的一个例子是准分子光疗，高强度的UV-B(308 nm)。患者通常每周接受两次光疗，大约2个月后会显著改善。准分子光疗法的致癌可能性非常低。主要不良反应为烧灼感和水疱。

二 中度至重度银屑病的治疗

迄今为止，对中重度银屑病的定义尚无共识。一些临床医生将银屑病覆盖体表面积的3%-10%时将其定义为中度，而另一些医生则将中度银屑病定义为皮损覆盖体表面积的5%-10%。重度银屑病通常被认为皮损体表面积覆盖10%或以上。中重度银屑病患者的主要治疗方法是系统治疗。全身性药物也可用于治疗累及特殊区域的局部疾病，如头皮、掌跖和生殖器，或外用治疗无效的顽固性局部银屑病。美国皮肤病学会-国家银屑病基金会指南建议，中重度银屑病患者应考虑同时处方生物制剂、口服药物和光疗。总体而言，生物制剂的疗效高于口服药物或光疗。外用疗法可作为辅助治疗，但不能作为单药疗法治疗中重度银屑病。

2.1 光疗

自从生物制剂问世以来，中重度银屑病的光疗已逐渐减少。用于治疗银屑病的主要光疗类型包括窄谱UV-B、宽谱UV-B或补骨脂素和UV-A(PUVA)。一般而言，使用窄谱UV-B治疗优于宽谱形式，因为它更有效。窄谱UV-B的使用也优于PUVA，因为它具有更好的安全性。靶向光疗，如准分子光，用于治疗局部银屑病（见轻度银屑病治疗下的靶向光疗）。光疗的一个挑战是患者需要定期到门诊光疗。

2.2 UV-B

UV-B的使用降低了DNA合成，导致角质形成细胞凋亡和T细胞产生的促炎细胞因子减少。UV-B光疗包括宽谱(290-320 nm)和窄谱(311 nm)，两者均可用于治疗斑块状银屑病。初始治疗的频率通常为每周3次，通常在2-3个月后，治疗频率可降至每周两次，以维持疗效，并可在后期进一步降低，具体取决于患者的反应。不良反应包括红斑、瘙痒、水疱、光老化和光致癌性。与宽波段UV-B相比，窄波段UV-B使用更多，因为在相同的物理剂量下窄波段UV-B具有更强的疗效、更长的缓解持续时间、更低的潜在致癌性和更少的红斑。与系统性维A酸联合使用可增加疗效，降低窄谱UV-B辐射的致癌性。

2.3 PUVA

PUVA治疗包括使用补骨脂素，如甲氧沙林，在UV-A(320-400 nm)照射前口服或局部给药。补骨脂素用于嵌入DNA以抑制DNA合成。在初始治疗阶段，患者通常每周2-3次口服PUVA，直至银屑病清除或几乎清除；之后治疗频率随时间降低。虽然口服PUVA的疗效优于UV-B，但由于长期使用会发生皮肤癌，因此不再首选。其他不良反应包括胃肠道不适、灼热、瘙痒、多毛症和光老化。由于存在重度烧伤的风险，PUVA不应与日晒床联合使用。PUVA外用治疗通常用于掌跖银屑病患者，包括将手足浸入补骨脂素水溶液中，然后通过UV-A照射。

三 治疗中度至重度斑块状银屑病的生物制剂

用于治疗中度至重度斑块状银屑病的生物制剂是近年来皮肤领域最显著的治疗进展之一。用于治疗的4类生物制剂分别是TNF抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-17抑制剂和IL-23抑制剂。美国食品药品监督管理局批准抑制TNF-α、p40IL-12/23和IL-17的生物制剂用于治疗银屑病关节炎。除英夫利昔单抗外，所有用于治疗银屑病的生物制剂均经皮下注射给药。总的来说，在接受生物制剂治疗的银屑病患者中，严重感染或内部恶性肿瘤的发生率没有增加。发生率略高于安慰剂且所有生物制剂均存在的不良反应包括注射部位反应、鼻咽炎和上呼吸道感染。

3.1 TNF-α抑制剂

TNF-α抑制剂是目前最早获批治疗银屑病和银屑病关节炎生物制剂。通过抑制TNF-α，这些生物制剂降低了银屑病发病机制中的下游炎症级联反应（不同TNF-α抑制剂治疗斑块型银屑病的疗效各不相同。在没有头对头试验的情况下，网络荟萃分析显示，在TNF-α抑制剂治疗银屑病时，英夫利昔单抗的疗效最高，其次是赛妥珠单抗与阿达木单抗的疗效相似，然后是依那西普。与大多数IL-17抑制剂和IL-23抑制剂相比，皮下给予TNF-α抑制剂更方便。如果批准的剂量无效，并且患者选择继续使用TNF-α抑制剂治疗，那么治疗递增的一般原则是增加TNF-α抑制剂的给药频率。TNF-α抑制剂的长期安全性数据很全面。总体而言，基于上市后登记研究，当用于治疗银屑病时，无已知的与TNF-α抑制剂相关的严重感染发生率增加。然而，在一项登记研究中，入组了接受不同生物制剂治疗的患者，尽管无法进行直接头对头比较，但是TNF-α抑制剂的严重感染率比ustekinumab高很多。在接受TNF-α抑制剂治疗的银屑病患者中，恶性肿瘤的发生率与一般人群相比没有升高。虽然IV期观察性研究未显示皮肤癌的潜在发生率增加，但其他基于人群的研究显示黑色素瘤皮肤癌的发生率增加，这可能归因于TNF-α抑制剂试验中许多银屑病患者接受PUVA治疗的历史。其他最常见的不良事件为鼻咽炎、上呼吸道感染和注射部位反应。TNF-α抑制剂禁用于以下几类人群：活动性结核病、晚期充血性心力衰竭、乙型肝炎感染或包括多发性硬化在内的脱髓鞘疾病患者。

3.2 IL-12/23抑制剂

唯一通过抑制IL-12和IL-23共享的p40亚单位来抑制二者的生物制剂是优特克单抗，已经获得批准美国食品药品监督管理局批准用于治疗银屑病和银屑病性关节炎。ustekinumab的治疗作用主要通过其抑制IL-23介导。乌司奴单抗采用基于体重的给药方案，每3个月给药一次；ustekinumab的疗效极佳。如果需要对ustekinumab进行治疗剂量递增，推荐缩短间隔时间注射。优特克单抗的安全性可接受。与安慰剂相比，严重感染或恶性肿瘤的发生率未增加。临床试验中发生率略高于安慰剂组的最常见不良事件为上呼吸道感染和头痛。

3.3 IL-17抑制剂

IL-17抑制剂是一类靶向IL-17配体或其受体的生物制剂。Secukinumab和ixekizumab抑制IL-17A配体；bimekizumab抑制IL-17A和IL-17F配体。Brodalumab抑制IL-17受体α。作为一类药物，IL-17抑制剂治疗应答者斑块状银屑病起效快、应答稳健、可持续性良好。IL-17抑制剂在美国和国际上也被批准用于治疗银屑病关节炎。IL-17抑制剂具有可接受的安全性特征，严重感染或恶性肿瘤的发生率未增加。有报告IL-17抑制剂治疗患者出现皮肤粘膜念珠菌病和炎性肠病加重。与所有其他生物制剂一样，上呼吸道感染和注射部位反应是最常见和可管理的不良反应。

3.4 IL-23抑制剂

IL-23抑制剂是一类通过特异性抑制IL-23的p19亚基，从而降低TH17通路活性的生物制剂。美国食品药品监督管理局批准用于治疗成人斑块状银屑病的IL-23抑制剂为guselkumab、tildrakizumab和risankizumab。Mirkikizumab正处于研发阶段。作为一个重要类别，IL-23抑制剂具有稳定的疗效、可接受的安全性和方便的不频繁给药方案。Risankizumab在国际上也获批用于银屑病关节炎的治疗。这些IL-23抑制剂之间的个体短期和长期疗效不同。这些IL-23抑制剂的安全性相似，迄今为止，严重感染或恶性肿瘤的发生率未增加。上呼吸道感染和注射部位反应是最常报告但可管理的不良反应。

三 口服全身治疗

在生物制剂问世之前，口服制剂已用于治疗中度至重度斑块状银屑病多年。斑块状银屑病的口服治疗选择包括甲氨蝶呤、阿普斯特、阿维a和环孢菌素。除环孢素外，口服治疗银屑病的疗效通常低于生物制剂。然而，对于受限于生物制剂费用过高或偏好非注射药物的患者，可以考虑口服治疗。不同口服剂型的不良反应差异很大。

银屑病是一种炎性皮肤病，与多种合并症相关，显著降低患者的生活质量。局部治疗仍然是治疗轻度银屑病的基础。中度至重度斑块状银屑病的治疗进展包括抑制TNF-α、p40IL-12/23、IL-17和p19IL-23的生物制剂以及口服磷酸二酯酶4抑制剂。

参考文献：

JAMA JAMA.2020;323(19):1945-1960.doi:10.1001/jama。2020.4006

附1 治疗银屑病常见药物的说明书的网站

1blv.com/drugDetail/177.html

附表1

局部治疗

用途和疗效

局限性

外用皮质激素

略

维生素D衍生物骨化三醇；卡泊三醇/卡泊三醇复方制剂

疗效：单独使用时适中，起效相对较慢在相同的剂型中，卡泊三醇和骨化三醇通常疗效相同

用量和持续时间：每日使用2次成人最大剂量：< 100 g/周

儿童：< 50 g/周

最常见的不良反应包括皮肤刺激、灼热、瘙痒和水肿；除非患者有重度肾功能不全，否则全身吸收通常不会导致不良结局卡泊三醇可被光疗灭活；因此可在光疗后使用

外用钙调磷酸酶抑制剂他克莫司0.03%或0.1%；1%吡美莫司

疗效：根据外用钙调磷酸酶抑制剂的不同，其与卡泊三醇外用皮质激素的IV类和VII类相似。0.03%他克莫司软膏和1%吡美莫司乳膏用于面部、腋窝和腹股沟区域。

用量和持续时间：每日使用两次

可能发生烧灼感和瘙痒，但通常随时间推移减轻；既往外用皮质激素治疗可减少皮肤刺激外用钙调磷酸酶抑制剂具有可接受的安全性特征；尽管存在恶性肿瘤风险的黑框警告，但在银屑病患者中外用未发现因果关系与外用皮质激素相比起效较慢

角质层分解剂

他扎罗汀

疗效：单独使用时疗效中等用量和持续时间：每日夜间使用一次

可能发生刺激和灼热UV-B和他扎罗汀增加疗效并减少UV-B55所需的剂量避免妊娠

水杨酸

疗效：未知用量和持续时间：每日使用1-4次具体用途：与外用皮质激素合用以增加渗透性（不超过III、IV和V类外用皮质激素）；或与外用钙调磷酸酶抑制剂合用以增加渗透性

如果应用于 > 20%体表面积或与口服水杨酸盐联合使用，很少发生全身不良事件光疗前请勿使用儿童慎用

联合局部疗法

复方制剂：外用皮质激素和维生素D衍生物（例如，卡泊三醇/二丙酸倍他米松软膏或混悬液/泡沫）

疗效：与外用皮质激素或维生素D衍生物单药治疗相比疗效更高且缓解时间更长；也适用于维持治疗的预防性管理用量和持续时间：每日使用一次；清除或几乎清除时，每周使用两次

皮肤刺激不常发生

复方制剂：外用

疗效：疗效高，缓解时间长于

皮肤刺激不常发生

皮质激素和他扎罗汀

外用皮质激素或外用皮质激素单药治疗

（例如，丙酸氟倍他索和

角质溶解剂

他扎罗汀）

用量和持续时间：每日使用一次