一、前言
最近看了一些丁香园中制剂技术讨论版项下关于流化床使用的讨论帖和求助帖，园内很多热心的战友，如Wangbaigang在“流化床制粒经验分享”一文中,已经对相关经验进行了部分总结。此外，在一些求助帖中，很多非常有价值的解答，常常隐藏在众多内容相近的重复回答，不准确的回答，还有的是明显错误的回答中。这些有很大的价值的结论性回复，读过之后感觉过于分散，很难系统查询。如zhangxingwang在2007年07月27日“流化床静电”求助帖回复的“加滑石粉作用不大，还是加一点十二烷基硫酸钠比较好”这一结论具有较高的实用价值，但很难直接查到。因此有必要对流化床使用的一些基本知识和有较高价值的回帖进行总结，以便使更多的同仁可以在短时间内找到问题的原因，至少在研究阶段不犯低级错误。同时结合自己的经验对这些结论进行分析，解释说明，在这一过程加入了更多的原创性的经验，以七言口诀的形式同各位分享。
需要说明的是，使用流化床过程出现的问题是错综复杂的，很多问题不具有普遍性，特别是当前不同生产企业之间生产的流化床差异较大，很多问题与设备本身有关，因此，不将此类问题纳入讨论范围。当你所使用的流化床存在诸如锅体设计不合理，导流板制造有缺陷，风道设计有偏差，喷枪雾化有缺陷，加热控制程序有缺陷，无进风除湿或除湿效率低下，计量器件未经过严格校正等此类硬件和辅助条件缺陷时，本文提出的基本原则不会给实验人员带来更多的有益指导。本文更多针对乌斯特流化床经常发生的问题，不能完全适应“胡特林”流化床和“INNOJET”流化床以及GEA侧喷流化床。
在形式上，为了满足七言短句的方式，有些意思表达不够准确，语言也过于生硬和牵强，希望读者认真体会后面的解释和说明。现将“原则”的具体内容呈现如下。
二、使用流化床的10项基本原则
1.顶喷流量临界上，底喷流量临界下；
顶喷粘度临界上，底喷粘度临界下；
顶喷出风高物料，底喷物料高出风。
2.有机上药低料温，水性上药高料温。
有机包衣低风量，水性包衣高风量。
有机包衣调温度，水性包衣调风量。
3.大丸上药看上沿，小丸上药看视窗；
大丸高风低雾压，小丸低风高雾压。
4.静电粘连贴壁滑，过湿粘连向下掉。
出现静电不要怕，加大雾压加泵速，平衡之后降雾压。
十二烷基很重要，板结粘连加此料，用量只需0.8（%）。
过湿粘连加雾压，效果不佳增风量，之后慢慢加料温。
5.遇到音障加流量，小心慢加必遭殃。
6.混悬上药效率高，药物首先微粉化；
易溶药物用前制，少量多次防长大；
难溶药物最简单，一次配成无需看。
7.喷雾干燥减料温，效果不佳减雾压；
以上操作均无效，处方增加固体桥。
少量增塑加收率，少量活性增效率；
8.喷液速度跟不上，增加温度加风量；
以上调整均无效，问题出在处方上。
9.加热功率跟不上，温度波动变化大，
解决问题很简单，溶剂增加有机相。
10.粘丸喷干同存在，粘度已在临界上。
三、具体说明
1.顶喷流量临界上，底喷流量临界下；
顶喷粘度临界上，底喷粘度临界下；
顶喷出风高物料，底喷物料高出风。
在此之前没有见到有人提出流化床“临界点”这一概念，在此说明如下：临界点是指当流化床的控制参数连续变化时，从顺利工作到发生物料粘连时的质变点，与之对应的控制参数的具体取值称为临界值。常见的临界值包括“临界泵流量”，“临界雾化压力”，“临界物料温度”，“临界风量”，“临界粘度”等。之所以要提出临界点的概念是因为临界控制与工艺的重现性，产品质量的稳定性，工艺放大的可行性密切相关，直接关系到研发的成败。
“顶喷流量临界上，底喷流量临界下”说的是在顶喷造粒时应当将泵流量控制高于流量临界点
以上，使得喷出的粘合剂多于临界泵流量时的粘合剂量，这时的粘合剂能在细粉粒子之间形成液体桥，逐步干燥过程形成固体桥，干燥后形成稳定的颗粒。如果粘合剂流量小于临界点，粘合剂仅仅形成细分的表面铺展，无法形成细分粒子之间的液体桥，如何期望得到想要的颗粒和理想的粒径分布呢？
2010年4月3日发布的“流化床制粒过程中碰到的奇怪情况”求助帖中提到了这一问题，其中kuikuizhou、YL118、新月光等几位战友给出了非常准确的解答，遇到类似问题的后来者，需要认真理解上述回帖。
“顶喷粘度临界上，底喷粘度临界下”说的是在采用顶喷工艺时，应当采用高于临界粘度的的粘合剂进行造粒。反之，在底喷包衣或上药工艺过程中，应当采用低于临界粘度的包衣液或上药溶液。既然采用顶喷工艺路线就是要将细粉制成颗粒，粘合剂的粘度（浓度）不能高于临界粘度（浓度），即使形成了液体桥，但液体桥中含有的粘合剂物质的总量偏少，干燥后不能形成稳定的、足以形成稳定连接的固体桥，还是不能形成颗粒。这种情况下，干燥前可以减到非常好的颗粒，干燥后又还原成细粉，成粒效果很差。解决办法是增加粘合剂的浓度，使之达到临界粘度（浓度）以上。此外，粘合剂的材料种类也至关重要，配出来的粘合剂在相同的浓度小，粘度越小的粘合剂材料越容易形成固体桥，因此成粒效果越好。Cpufangjinbo在2010年4月3日发布的“流化床制粒过程中碰到的奇怪情况”求助帖中给出的回复“PVP不是很适用于流化床制粒时做粘合剂用，这个辅料如果是用乙醇溶，粘度会比较低，成粒性不是很好，用水溶，粘度大，成粒性好，但是过程参数很难控制，尤其是喷雾过程中，颗粒偏软，容易导致塌锅。”的回复是非常正确的。
“顶喷出风高物料，底喷物料高出风”说的是顶喷造粒时，出风温度要高于物料温度，底喷包衣或上药时，物料温度要高于出风温度。两种的差值在1~2℃之间较合理。当顶喷造粒时，必须形成液体桥，加热器的输出功率必须小于全部粘合剂蒸发所需要的蒸发热，形成液体桥的溶剂不能被蒸发掉，当湿颗粒接触温度探头时会对温度计进行局部降温，导致测定的物料温度低于出风温度。反之，底喷工艺不希望颗粒粘连，不需要产生液体桥，喷入的粘合剂只能在颗粒表面铺展，加热器的输出功率高于溶剂蒸发所需要的蒸发热，因此部分过剩的输出功率原来加热流动的物料，因此物料温度要高于出风温度。
2.有机上药低料温，水性上药高料温。
有机包衣低风量，水性包衣高风量。
有机包衣调温度，水性包衣调风量。
采用有机溶剂系统进行上药和包衣时，由于溶剂蒸发所需要的蒸发热相对水系统要少很多，过高的物料温度必然导致喷雾干燥，收率降低，控释膜的通透性增加，补集袋压差快速升高，仪器提前报警等问题发生，因此，进行有机溶剂系统进行微丸上药工艺操作时，应当将物料温度控制在相对较低的32℃以下的温度范围，有时甚至需要控制在27℃以下的范围内。水为溶剂的溶液体系或混悬液体系上药时，物料温度一般控制在36℃以上，这样才会获得较高的工作效率，缩短工序操作时间，降低劳动强度。
水为溶剂体系包衣时，通常需要精细控制物料温度，避免物料温度高于玻璃化温度导致不可逆的微丸粘连，在此情况下，如果要提高包衣工序的工作效率，缩短工作时间，最有效的方式是提高风量增加干燥效率，因此就有“水性包衣高风量，水性包衣调风量”。
3.大丸上药看上沿，小丸上药看视窗；
大丸高风低雾压，小丸低风高雾压。
这里所说的大丸是指平均粒径在350微米以上的微丸，小丸是指平均粒径在350微米以下的微丸。在流化床工作过程如何判定“临界点”呢，只能靠观察，对于较大的微丸观察乌斯特筒的上沿，当看到有粘连的微丸出现在乌斯特筒的上沿时，这时的工作状态已经超过临界点了。对于小粒径的微丸，由于粒径小，颗粒在流化状态的空间分布密度大，直接观察很难看到是否发生微丸粘连。可以替代的方法是观察视窗玻璃的状态，当观察窗的玻璃表面产生一层薄薄的雾状层时，这是已经达到临界点。
大的微丸比表面积较小，接受雾化包衣液的能力较差，因此不需要更大的雾化压力，防止过细的雾滴打在微丸表面反弹形成更细的雾滴形成喷雾干燥，故大丸高风低雾压。小丸由于较大的比表面积具有较强的接受包衣液的能力，如果雾滴过大很容易形成两个微丸之间的液体桥，导致粘连，因此需要较大的雾化压力降低雾滴的粒径。为了维持干燥效率的稳定，小丸在降低雾滴粒径的前提下需要适当降低空气的流量，大丸需要在提高雾滴直径，干燥效率下降的前提下提高风量，故“大丸高风低雾压，小丸低风高雾压”。
4.静电粘连贴壁滑，过湿粘连向下掉。
出现静电不要怕，加大雾压加泵速，平衡之后降雾压。
十二烷基很重要，板结粘连加此料，用量只需0.8（%）。
在2007年7月27日发布的“流化床静电”求助帖中，关于流化床的静电问题得到了广泛的关注和讨论，其中stronger123,iceice 83, zhangxingwang等人的回复比较专业。其它回复就不敢完全苟同了，有些回复可以确定是错误的，对于一些建议用湿抹布擦拭物料槽外壁消除静电的同行，我想问一句，如果工业化大生产也出现的这样的问题，你准备如何处理。
对于一些初次接触流化床的人，往往不能正确区分静电粘连和过湿粘连，静电粘连的现象是连接在一起的颗粒不是直接从乌斯特筒出口的上沿掉下来，而是吸附在乌斯特筒外壁在重力的作用下慢慢滑落。这种现象一定发生就要立即处理，否则很快就会大面积粘连。解决这一问题的最快速办法是立即加大雾化压力，使得雾滴粒径降低，防止加大流量时导致过湿粘连的问题。在保证不会过湿粘连的前提下，加大泵流量，润湿微丸表面，消除静电。待静电完全消除后，逐步降低雾化压力，找到新的临界点。总之，发生大面积静电粘连的原因是泵流量远远小于临界泵流量的结果。如果上述操作还不能解决问题或者带来了新的过湿粘连的问题，问题出在包衣液的处方上，请参考第7、第10条基本原则以及stronger123,iceice 83, zhangxingwang等人在“流化床静电”求助帖中给出的正确回复。这种情况经常发生在流化床工作的初期，特别是间隔包衣的第二次包衣初期。
十二烷基硫酸钠由于具有良好的润滑性，特别是在包衣过程接近临界点时，由于加热器的输出功率仅仅略高于溶剂的蒸发热，在一个微丸循环周期内的大部分时间里，微丸的表面处于微微润湿状态，部分解离的十二烷基硫酸钠具有一定的导电性，更有利于消除静电，因此十二烷基硫酸钠的除静电效果要远远好于滑石粉。建议用量是整体包衣液处方用量的0.8%左右，由于不能确定SDS的使用是否会对稳定性，制剂的其它性质产生严重的影响，不建议使用过高的用量。
5.遇到“音障”加流量，小心慢加必遭殃。
“音障”是航空业的一个词汇，说的是当螺旋桨飞机接近音速时会发生剧烈抖动，甚至可以导致飞机空中解体的一种现象。当喷气式飞机发明后，找到了突破音障的方法，就是在接近音障时，加大飞机的动力，使飞机的速度快速超过音速，飞机会很快进入平稳飞行的状态。
音障现象在流化床上也存在。在使用流化床微丸包衣时，如果在远离临界泵流量的低流量开始喷液，逐步增加流速，以防止出现微丸粘连，一定会遇到“音障”——微丸在低流量发生粘连。这时最有效的办法就是快速加泵大流量，快速通过音障区。如果还是缓慢增加泵流速，粘连的问题回更严重。如果增加泵流量时出现了新的过湿粘连的问题，这时存在的问题是你的包衣液超过了临界粘度，请参考第7、第10条基本原则。
6.混悬上药效率高，药物首先微粉化；
易溶药物用前制，少量多次防长大；
难溶药物最简单，一次配成无需看。
在空白丸芯上上药是很对产品的第一道生产工序，对于没有GEA侧喷流化床的生产企业和研发部门，使用乌斯特流化床上药相对于其它工艺过程是最容易控制的。对于小剂量的药物，上药都不会是十分严重的问题，但对于大剂量的处方，上药量是底物空白微丸1倍以上的工艺，上药效率和收率是每个研究人员必须考虑的问题。混悬液由于可以大范围调整上药溶液的浓度同时不会大幅度改变上药溶液的粘度，因此可以很容易获得高效率的上药工艺。混悬液中药物的粒径与收率和微丸表面的光洁度密切相关，为了获得良好的上药收率，微粉化是必须的工序。将药物在易容的溶剂中制成混悬液时，微粉化的药物微粒会慢慢长大，需要少量多次配制混悬液。相反用难溶的溶剂配制混悬型上药液时，微粉化的药物颗粒不会很快长大，一次配出来即可。
2012年发布的“流化床混悬液上药问题”讨论帖中，多位战友对此问题进行了热情的讨论，维他、long550、yaojier、jxdong2001等人的回复正解，他们对此问题的理解是非常有深度的，一定是通过实践总结的经验，感谢他们的分享。
7.喷雾干燥减料温，效果不佳减雾压；
以上操作均无效，处方增加固体桥。
少量增塑加收率，少量活性增效率；
十二烷基很重要，板结粘连加此料，用量只需0.8（%）。
无论是上药还是包衣，喷雾干燥是经常发生的现象，降低物料温度是首选的调整方案。当物料温度降低后还不能解决问题，降低雾化压力。对于微丸上药，上述操作仍不解决问题，可以增加上药溶液或包衣液的浓度或粘度，调整增塑剂和表面活性剂的用量解决问题。归根结底，喷雾干燥的发生是工艺参数远离临界值的结果。即溶液的粘度远低于临界粘度，物料温度远高于临界温度，雾化压力远高于临界雾压的必然结果，调整处方或调整工艺参数，使之回到临界点附近，可以大大降低喷雾干燥，提高收率，提高工艺的重现性。
8.临界流量跟不上，增加温度加风量；
以上调整均无效，问题出在处方上。
临界泵流量的高低决定了流化床的工作效率，临界流量越大，工作效率越高，这一点非常重要。生产上，无论上药还是包衣，工作时间越长，成本就越大，工艺放大的难度越大，工艺放大及生产过程的可靠性越差。特别是国产流化床，连续工作8个小时还能对付，要求其连续工作12小时以上时，没有几个不出点问题。短时间内完成工作是有效降低风险的最佳手段，因此研发过程就必须优化工艺参数，尽可能提供临界泵流量。通常生产上可以忍受的最长上药时间是8-10小时，可以忍受的最长包衣时间是6-8小时计，同在最适合投料量的前提下，生产型流化床的时间消耗是小试流化床时间消耗的1.5-1.8倍计，小试流化床的上药工序操作时间应在6.5小时以下，包衣工序的的操作时间在5小时以下。如果小试阶段的操作时间长于上述两个极限时间，除非特殊原因，必须通过工艺参数调整达到上述要求，如果到不到，一定是处方有缺陷，必须调整处方，优化处方。
9.加热功率跟不上，温度波动变化大，
解决问题很简单，溶剂增加有机相。
流化床的加热器功率都存在一个上限，当加热器在接近功率上限工作时，温度会产生较大波动波动，对于国内一些药机企业制造的小马拉大车的流化床，谁也没有什么好的办法。如果是正常的流化床，在溶剂系统适当增加有机相的比例可以大大改善这一问题。
10.粘丸喷干同存在，粘度已在临界上。
很多人希望通过增加包衣液或上药液浓度来提高工作效率，实际工作中常常出现相反的效果。这是因为当增加溶液浓度时必然增加溶液的粘度，特别是有机溶剂的真溶液，粘度增加的幅度会非常大，很容易使得溶液的粘度超过临界粘度，此时的现象时粘丸与喷雾干燥现象同时存在，无论如何调整工艺参数也不能解决问题。这时最好的解决办法是立即停机，稀释一下溶液，一般在家10%的溶剂就应当解决问题，实际操作的结果是工作效率远大于稀释前。如果没有得到这样的结果，上药溶液的粘合剂材料的用量太大了，或包衣液的处方中应当增加适量的滑石粉或SDS了，或者选择的包衣材料的种类、型号出现了问题，总之，立即改处方。
其它几条应当好理解，在此不多解释了。总之，控制好临界点，流化床的操作不是太困难。
流化床的问题具有个性化和复杂性，不要指望记住几条经验总结就能解决工作中的问题，还需要具体问题具体分析。此外，经验毕竟只是经验，不能当做真理来理解。
